重度抑郁症的潜在靶标——肠道微生物组「研究综述」
在任何环境中几乎都可以找到微生物。在人类体内，肠道生态系统中发现的微生物数量最多。成人肠道微生物群包含比人类宿主更多的基因组成，通常跨越整个分类树的60多个属。此外，肠道中包含的神经元数量仅次于大脑。肠道菌群通过肠-脑轴与大脑进行交流，交流途径包括免疫系统，代谢物和神经递质合成以及迷走神经的激活等。
越来越多的文献表明，肠道微生物群在各种精神疾病中起着塑造作用，包括重度抑郁症(MDD)。
肠道微生物组与抑郁症
肠道微生物群与抑郁症相关的几个生理功能有关，见图1。从临床角度来看，抑郁发作与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的失调有关，反之，抑郁症状的改善与HPA轴的稳定有关。而肠道菌群在HPA轴的编程和反应中发挥作用。
图1 肠道菌群对健康和抑郁时肠道-脑轴的影响。
左图：稳定平衡的肠道菌群对正常的肠脑轴信号传导至关重要。
右图：在重度抑郁症患者中，肠道菌群的改变会在多个层面上对肠-脑轴产生负面影响。HPA轴过度激活；神经回路和神经递质水平被破坏；免疫系统产生过多的促炎细胞因子；肠道屏障被破坏。
中图：影响微生物组进而影响抑郁症的发病/发展的因素，包括生活方式、药物、压力和饮食习惯。
ACTH，促肾上腺皮质激素；Cort, 皮质酮(啮齿动物)或皮质醇(人类)；CRF，促肾上腺皮质激素释放因子；HPA轴，下丘脑-垂体-肾上腺轴。
抑郁症会改变肠道微生物群
近年来，越来越多的研究报告称，与健康对照组相比，重度抑郁症患者的肠道微生物组组成发生了改变。MDD患者的alpha多样性总体上趋于较低，通常与炎症相关的细菌门丰度较高，如拟杆菌门(Bacteroidetes)，与炎症减少相关的菌门减少，如厚壁菌门(Firmicutes)。乳酸菌属和双歧杆菌属被报道对情绪有积极的影响。
在MDD治疗期间考虑肠道微生物组
如前所述，微生物组的改变可以在不同水平上影响MDD的发病/发展(见图1)。此外，一些药物，包括精神药物，可以影响肠道菌群的组成。同样难以证实和排除的是，人们推测精神药物具有微生物靶向效应，从而介导其疗效和不良反应。最近的一项研究报告称，肠道微生物黄瘤胃球菌能代谢氟西汀，并抑制其影响情绪的作用。
精神药物影响肠道微生物群
在一项大型体外研究中，几种药物(包括精神药物)对人体肠道中常见的40种微生物的生长产生了影响。有趣的是，研究还表明抗菌作用不仅可以表现为抗精神病药物的副作用，而且也是其抗精神病疗效的一部分。例如，一种假设的作用机制是，由于这些药物的微生物靶向作用，精神病患者的亚群(与健康人的微生物群不同)可能会产生有益的治疗结果。
在最近的一项研究中，长期服用精神药物会影响大鼠体内的微生物组组成和多样性。作者指出，一些药物，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀，会以一种独特的方式塑造微生物群。这种成分的变化可能对宿主的心理健康有什么具体影响仍是未知的。
许多其他研究已经发现了普通SSRIs的体外抗菌活性，重申了精神药物塑造肠道微生物群的观点。人类最早开发的两种抗抑郁药——异烟肼和异丙嗪，最初是被归类为抗生素的。
肠道微生物群影响药物代谢
药物微生物组学是一个全新的领域，它关注的是肠道微生物在外生(通常是生物系统外的合成分子)代谢中所扮演的角色。几种药物类别，包括强心苷、化疗药物和用于免疫治疗的药物，已知可由肠道微生物代谢，但目前尚无证据表明微生物扰动如何影响精神药物的代谢。现在需要进行更多的研究，特别是考虑到一些精神药物已被证明可以改变体外和体内的肠道菌群组成。
展望未来：可能的方法
在认识到微生物组和大脑之间存在着恒定的双向关系之后，将微生物组作为MDD的治疗靶点是合乎逻辑的。MDD是一种复杂的疾病，许多患者对抗抑郁药物治疗没有反应，而另一些患者有反应但没有完全缓解。在STAR*D研究中，即使是在两次最佳的抗抑郁药物试验后，仍有超过40%的MDD患者未达到缓解。因此，微生物组是治疗重度抑郁症的一个潜在靶点。
补充肠道菌群来改善抑郁
除了饮食干预，旨在改变微生物组组成的治疗可以分为两类：益生元和益生菌。益生元是指人类不能消化的食物(如纤维)，但对宿主的微生物群有有益影响。益生菌是活的微生物，对宿主有有益的影响(当然，前提是摄入足够的量)。现在越来越多的是把益生菌和益生元同时服用。
专门为改善心理健康而设计的微生物组干预被称为心理生物制剂。应该注意的是，心理生物制剂不一定必须针对临床人群，它也可以适用于一般人群。事实上，许多研究报告了特定益生菌对情绪的有益影响。必须强调的是，像任何治疗一样，菌种类型和数量很重要。
Bastiaanssen TFS, Cussotto S, Claesson MJ, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Gutted! Unraveling the Role of the Microbiome in Major Depressive Disorder. Harv Rev Psychiatry. 2020 Jan/Feb;28(1):26-39. doi: 10.1097/HRP.0000000000000243. PMID: 31913980; PMCID: PMC7012351.