樊嘉院士团队揭示肝癌原发肿瘤和早期复发肿瘤的免疫微生态系统存在显著差异
国际顶级生物学期刊《细胞》（Cell）近日在线发表了复旦大学（中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与深圳华大生命科学研究院合作的最新成果“早期复发肝癌微生态系统的单细胞全景分析”，首次揭示肝癌原发肿瘤和早期复发肿瘤的免疫微生态系统存在显着差异。
原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。我国每年新诊断的肝癌约占全球一半以上，发病率在我国恶性肿瘤中位居第四位，死亡率第二位。目前，手术是肝癌根治性治疗的最主要手段，但是术后5年内复发转移率高达60%到70%。早期肿瘤复发是指手术后两年内出现的复发，占肝癌术后复发的三分之二以上，预后差。探索肝癌术后复发和转移的相关机制，有助于发现更有效的肝癌治疗新策略。
研究发现，在肝癌早期复发瘤内，负责免疫识别的树突状细胞（DC）和负责免疫攻击的CD8+T细胞数量更多，而发挥免疫抑制作用的调节性T细胞数量更少，提示早期复发肝癌的免疫逃逸机制有别于肝癌原发瘤。早期复发肿瘤中浸润的CD8+T细胞特征性表达KLRB1（CD161）基因，具有固有免疫样、低细胞毒和低克隆扩增的表型。这类CD161+CD8+T细胞的未激活状态导致免疫监视和杀伤作用失效，是肝癌术后早期复发的重要原因之一。早期复发瘤内的CD161+CD8+T细胞数增多与术后预后不良显着相关。
同时，早期复发肿瘤中的肿瘤细胞上调免疫检查点分子PD-L1。配体受体互作分析表明复发肿瘤细胞PD-L1与DC的CD80分子互作相关性最为显着。由于PD-L1与DC表面CD80结合的亲和力高于CD8+T细胞表面CD28分子与DC表面CD80结合的亲和力，即当PD-L1和CD28同时存在时，CD80将优先结合PD-L1。这将导致DC对CD8+T细胞的共刺激信号被竞争性抑制，进而阻断了抗原递呈过程，抑制CD8+T细胞的活化。对此，樊嘉院士做了个形象的比喻，这样一来，原本执行教育CD8+T细胞杀肿瘤功能的DC被复发肿瘤细胞“黑化”，导致其无法被有效激活执行杀伤的功能。
樊嘉院士表示，免疫治疗近年来快速发展，然而在和人体免疫的博弈中，肿瘤细胞具备“聪明而坚强”的一面，加强相关机制的研究，有望突破免疫治疗的局限和瓶颈问题。
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