200亿长效生长激素市场，“王者争霸”，谁将独领风骚？
生长激素缺乏症即人们常说的侏儒症，是由于脑垂体的生长激素分泌功能障碍引起的。生长激素缺乏症会影响儿童的身体发育，比如比同龄儿童身高矮、体重轻等。未接受治疗的患有生长激素缺乏症的儿童生长发育受损、脂肪含量增加、肌肉量减少和骨密度下降，并导致心血管疾病风险增加。
根据中华医学会的数据显示，目前中国矮身材儿童的数量近4000万，存量巨大，而4-15岁需要治疗的患儿大约700万名左右，但是目前每年就诊的患者数量不到30万名，真正接受治疗的患者不足3万名，药物治疗渗透率不到1%，相对于欧美发达国家10%以上的渗透率具有巨大提高空间，重组人生长激素在国内市场具备巨大的潜在空间。
长效生长激素年化费用近20万
目前，儿童生长激素缺乏症患者的常用药物为重组人生长激素，包括粉针、水针和长效剂型，其中短效生长激素的具体治疗方案为：每周接受6-7次生长激素替代治疗，皮下注射剂量为22-35 μg/kg/d（0.16-0.24 mg/kg/周）或者按照每周每平方米体表面积12 IU（4 mg）的剂量进行静脉注射，直至骨骺线闭合。长效生长激素的推荐使用剂量为0.2 mg/kg/次，每周皮下注射给药1次。从药品招标信息得知，生长素粉针年化费用近1.9万元，水针年化费用在4.2万元左右，而长效剂型的年化费用在19.6万元左右。
儿童作为重组人生长激素的主要治疗对象，采用上述每日注射的治疗方案容易造成儿童患者生理上的不适以及心理上的恐惧，从而对治疗产生排斥心理，治疗依从性相对较差。另有研究表明，一周若跳过1-2次注射将会明显降低治疗效果，因此，目前市场上迫切需要长效生长激素的研发，长效生长激素与短效的生长激素治疗效果相同，但会降低注射的频率，患者依从性更高。
目前，国内唯一上市的长效生长激素制剂为2014年获批的金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液，根据公开数据显示，目前该长效制剂的销售额约占整个生长激素市场的11%，但因其单价较高，故目前长效制剂的销量并不高。
60亿美元！2030年全球儿童生长激素缺乏症治疗市场规模
根据Frost & Sullivan的数据显示（如下图所示），2018-2030年，全球儿童生长激素缺乏症的治疗的市场规模均按照年复合增长率6.4%递增，预计到2030年全球儿童生长激素缺乏症的治疗的市场规模将达到60亿美元。另外，中国儿童生长激素缺乏症的治疗的市场规模在2014-2018年按照年复合增长率33.5%递增，2018-2030年中国市场规模预计按照15.7%递增，预计2030年中国儿童生长激素缺乏症的治疗的市场规模也将达到32亿美元，约合人民币221.36亿元人民币。
图1 全球儿童生长激素缺乏症治疗市场规模
（2014-2030E）
数据来源：天境生物招股说明书
图2 中国儿童生长激素缺乏症治疗市场规模
（2014-2030E）
数据来源：天境生物招股说明书
11个长效生长激素药物在研，2款已递交上市申请
目前，全球关于生长激素的主要研发趋势为长效剂型的生长激素，已经获批上市并仍然在市场销售的长效剂型的生长激素包括2014年在中国获批的金赛药业研发的聚乙二醇重组人生长激素注射液以及2020年9月在美国获批的诺和诺德研发的Somapacitan。
Somapacitan采用生长激素白蛋白绑定技术，通过在重组人生长激素骨架上的单位点突变，使终端脂肪酸与白蛋白之间形成非共价结合，这一修饰方式能够降低肾脏排泄，延长体内的半衰期，从而形成长效剂型的生长激素。
据药智数据，目前，Somapacitan已经在中国获得临床试验默示许可。金赛药业研发的聚乙二醇重组人生长激素注射液是由重组人生长激素与分支型PEG组成的共价偶联物，所使用的重组人生长激素是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产，而后通过PEG对其进行修饰形成，能够延长其在人体血液中的半衰期，减少注射频率，提高患者的依从性，从而提高治疗效果。
目前，全球处于临床在研状态的长效生长激素药物有11个，其中，2个已经递交上市申请；2个项目临床III期已经完成；2个项目仍处于临床III期进行中，其余项目的临床状态如下表所示。
表1 全球临床在研的长效生长激素药物
数据来源：药物临床试验登记与信息公示平台/Clinical Trials、药智数据
Somavaratan（VRS-317）、Somatrogon（MOD-4023）、ACP-011采用了蛋白质融合/共轭技术。VRS-317是Versartis Inc公司研发的一种重组人生长激素的融合蛋白，该药物使用了一种专有的半衰期延长技术，称为XTEN，由Amunix Operating, Inc授权使用，该技术在重组人生长激素分子的C末端和N末端分别融合了一段亲水氨基酸序列。
ACP-011即TransCon人生长激素，是全球唯一采用“暂时连接（Transient Conjugation）”专利技术设计的人生长激素前药。该药物的作用机制有别于其它技术的长效生长激素类似物。其可以保证在人体内持续7天释放未经修饰的、具有活性的人生长激素，确保具有活性的人生长激素在体内的组织分布和每日一次的重组生长激素（rhGH）保持一致。
Somatrogon（MOD-4023）采用了共轭技术将人绒毛膜促性腺激素（hCG）的羧基端肽（CTP）连接到重组人生长激素分子上。研究显示含有CTP的融合蛋白半衰期增长，因此，在重组人生长激素的C末端肽上融合了2个CTP，形成了一种新化学结构的人生长激素。
TV1106采用生长激素白蛋白绑定技术将人生长激素与人白蛋白N末端融合形成的一种具有共轭结构的生长激素物质，在血液中具有更长的清除期。
HM10560A采用了LAPSCOVERY（长效蛋白质/多肽发现平台技术），将人lgD和lgG4的Fc片段与重组人生长激素结合，形成一种长效的融合蛋白，可以启动B族淋巴细胞内的Janus激酶2磷酸化。
总结
目前，国内关于生长激素的主要研发趋势已逐步趋向为长效剂型的生长激素，其中，进展最快的在研长效生长激素为安科生物的PEG化重组人生长激素注射液和维昇药业的TransCon生长激素（ACP-011），目前处于临床III期。
由此可见，国内的生长激素将从普通注射液向长效生长激素剂型发展。尤其是诺和诺德、安科生物、厦门特宝和维昇药业将成为冲击金赛药业的国内生长激素长效剂型市场地位的主要竞争对手，而辉瑞布局的长效生长激素未来也可能布局中国市场，挤入国内长效生长激素的市场竞争，未来长效型生长激素高端治疗领域将打破长春金赛一家独大的局面，形成多家共同瓜分市场的局面，同时，多个参与者进入市场后，也必然将迎来长效生长激素年治疗费用的下降，从而进一步扩大长效生长激素的市场规模。