【方法学】宋秋玲《Nature Commun.》Passerini型反应制备α-羟基酮

引言

文章第一作者为Kai Yang
该文通讯作者为华侨大学宋秋玲(Qiuling Song)教授
该研究通过醛、异腈、硼酸三组分之间经历类似Passerini反应,制备多样的α-羟基酮:
1
 简介
α-羟基酮在天然产物和药物中广泛存在:
并且这些化合物还可以进行更深入的、有用的化学转化:
传统的苯偶姻缩合,通过不同的醛之间缩合制备相应的α-羟基酮。但是,底物受限于醛类化合物,并且选择性交差。
此外,通过对酮α-羟基化、烯烃羟基酮化等氧化反应,也可以制备α-羟基酮。不过,这些方法同样存在底物适用性差、选择性不好等特点。
多组分反应,可以快速高效地构建多种多样的化合物分子,具有原子经济和步骤经济特点。
作为多组分反应的代表,Passerini反应和Ugi反应,使用多种反应底物经历nitrilium中间体,生成α-乙酰氧基酰胺和α-乙酰氨基酰胺
硼酸是一类便宜易得的化合物,在过渡金属催化或无金属催化条件,发生交叉偶联反应,生成C-C键。
在硼酸-Mannich反应(Petasis反应),经过Brono"ate"过渡态,可以转化为多种胺化合物:
为此,本课题组最近的一项研究揭示了由氧化腈和芳基硼酸生成的硼“酸”态氮化产物的1,4-金属移,从而在无金属条件下介导肟氯和芳基硼酸之间的C-C键的立体定向形成
基于这些知识,作者设想,可以从醛、异氰化物和硼酸的共处理中释放出一个硼“酸”硝态氮中间体;其中的1,4-金属移会引起C-C键偶联和α-羟基酮水解:
2

探索与优化

以3-苯基丙醛1a、异腈2和对甲氧基苯硼酸3a为模型底物,进行反应条件的探索与优化:
首先,选择叔丁基异腈为研究底物,室温条件下,对反应溶剂进行筛选。结果发现,质子溶剂甲醇中反应没有进行;在四氢呋喃中反应收率也较低(30%);甲苯和乙腈为溶剂时,收率中等;当所用溶剂为常用的卤代烃时,反应收率中等偏上,以氯仿为最佳(64%)
随后,将反应控制在10摄氏度进行,收率得到了部分提高,为68%
进一步,尝试加入水为溶剂,结果当氯仿与水比例为7:3时,收率提高至72%。这个结果促使作者进一步研究不同的缓冲体系
经过探索,发现控制反应在pH = 8.0时候,收率最好,达到81%。pH值低于或者超过8.0,收率均有所下降
随后,分别尝试了环己基异腈、苄基异腈和乙氧羰基甲基异腈,反应收率都不理想
最好,将原来底物摩尔比例由1a:2:3a = 1:1.5:1.8改变为1:1:1或1:1.2:1.8,收率均发生明显下降
因此,经过上述研究,确定了反应的最佳条件
3

适用范围

获得了反应的最佳条件后,作者对该反应的底物适用范围进行广泛的研究。
首先,研究底物醛的适用范围:
从结果可知,芳香醛、芳环上含有多种取代基团、烷基醛、醛底物含有酯基、羟基、双键或手性中心,均可以兼容,反应收率良好至优秀
随后,研究硼酸类型底物:
同样的,可以看到芳基硼酸、杂芳基硼酸类型底物都可以适用于该反应,并且硼酸底物对缩醛、醚、炔烃、胺、卤素等官能团都可以兼容,收率优秀
接下来,作者还尝试了三氟化硼炔烃类型底物:
可以看到,这些类型底物同样可以高效地制备相应都羟基酮,进一步拓展了该方法的适用范围
应用研究
最后,作者对该反应进行应用研究:
可以发现,所开发的方法,可以有效地进行药物分子后期官能化。这对于拓展药物分子多样性很有帮助
此外,作者还对该反应进行了克级应用:
从上述结果可知,在克级规模,该反应也可以顺利进行,并且保持优秀的产率
进一步的,所制备得到的产物,经过转化,可以制备多种多样结构特意的有用化合物
本公号致力于化学行业知识传播,汇聚了大量化学行业人员
诚邀化学行业企事业单位、团体团队,进行相应广告投放
(0)

相关推荐