近日，台湾清华大学刘瑞雄（Rai-Shung Liu）教授和成功大学郑沐政（Mu-Jeng Cheng）副教授共同合作在Angew. Chem. Int. Ed.发表论文（DOI: 10.1002/anie.202012611），他们通过金催化，实现α-重氮酮与环戊二烯的[3+2]环化反应，从而获得具有高区域和立体选择性的双环2,3-二氢呋喃衍生物。同时，使用手性金和膦酸催化剂，以高对映选择性实现对映选择性环化。机理研究表明，环戊二烯充当亲核试剂，进攻烯烃上金卡宾中间体产生烯醇金，再与手性膦酸络合以增强对映选择性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
金属催化α-重氮酮和烯烃的环丙烷化反应是构建环丙烷衍生物的有效方法。在该反应中，单、二和三取代的烯烃均具有出色的对映选择性。然而，所得手性环丙烷（I）经Rh(II)催化或与强碱反应后，形成2,3-二氢呋喃（II），但对映体纯度易损失（Scheme 1，上）。使用手性膦酸（CPA）可通过动力学拆分从外消旋环丙烷化合物（I）中获得对映纯2,3-二氢呋喃（II）。虽然已经报道了由单、二或三取代烯烃和α-重氮羰基化合物反应直接生成2,3-二氢呋喃的方法，但反应仅获得外消旋产物。目前为止，烯烃环丙烷化反应的主要局限性在于四取代烯烃与金属催化剂的催化效率低。为了解决上述难题，刘瑞雄和郑沐政通过使用双重手性催化剂（包括金配合物和CPA），实现了α-重氮酮与四取代烯烃的对映选择性[3+2]环化反应。
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首先，作者以乙烯基丙二烯1a（取代环戊二烯1a'的前体）和α-重氮甲基酮2a作为模型底物，对[3+2]环化反应条件进行了大量的筛选。结果表明，当使用5 mol%的IPrAuCl/AgSbF6作为催化剂时，底物于DCE溶剂中反应， 可以78%收率获得目标产物3a。
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在获得最佳反应条件后，作者首先对乙烯基丙二烯底物1进行了扩展（Table 2）。当R1取代为芳基时，反应不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物3b-3j。同时，当R1取代为萘基（3k）、噻吩基（3l）、异丙基（3o）、环己基（3p）时，底物也可顺利进行反应。其次，当R1为苯基且R2或R3为烷基时，反应也可以中等收率获得产物3m-3n。
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紧接着，作者对α-重氮酮底物2进行了扩展（Table 3）。当R1取代为芳基时，反应不受电子效应、定位效应、取代效应的影响，均可顺利进行，获得相应的产物4b-4h。含萘基和异丙基的底物也能以良好的收率得到目标产物4i和4j。同样，在对位具有不同取代基（如Me、Br、Cl）的苯基取代底物均可顺利进行反应，获得双环呋喃产物4k-4p。
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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，6d的克级实验收率高达70％。其次，6d经Suzuki和Sonogashira偶联反应可分别得到联苯基产物5a和炔基产物5b；经氢硼化和氧化反应可获得手性醇产物5c（dr>20:1）；经选择性加氢反应可获得化合物5d（dr>20:1）。若5d继续进行氧化裂解，则可获得环戊烷产物5e。
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为了实现该[3+2]环化反应的不对称版本，作者对手性膦酸催化剂进行了筛选（Table 4）。结果表明，以4 mol%的7d为手性膦酸催化剂，以2.2 mol% 的L(AuCl)2为手性金催化剂（L=(R)-SEGPHOS），并使用2.0 mol%的NaBARF，底物在甲苯溶剂中反应，可以73%收率和93:7 er值获得(+)-6d。
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在获得上述不对称环化的最佳条件之后，作者对底物8进行了扩展（Table 5）。首先，Ar1取代不受电子效应和定位效应的影响，均可以良好收率获得相应产物(+)-4k、(+)-6a-6i，er值为77:23-96:4。同样，含有3,5-二氯取代的Ar1时，也可顺利获得产物(+)-6j。其次，当Ar1=4-BrPh时，将甲基改为乙基，可获得产物(+)-6k。同时，芳基的对位具有不同取代基（如Me、OMe、Br、Cl）、间位具有Me以及含有噻吩基的底物，均可顺利进行反应，获得产物(+)-6l-6q。
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为了深入了解反应历程，作者进行了相关的对照实验。首先，通过2k制备金卡宾中间体lnt-1，其经水氧化形成1,2-二苯基二酮2k-O（eq 1）。值得注意的是，在上述[3+2]环化反应中，若加入水，则形成二酮类化合物（收率62％），这进一步表明了金卡宾中间体的存在（eq 2）。
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为了进一步阐明反应的历程，作者进行了相关的DFT计算，从而提出了合理的解释。同时作者认为，膦酸通过离子对的形成以促进[3+2]环化反应的进行。总结：
台湾清华大学刘瑞雄和成功大学郑沐政报道了通过金催化，实现α-重氮酮与四取代环戊二烯的的[3+2]环化反应，获得具有高区域和立体选择性的双环2,3-二氢呋喃衍生物。值得注意的是，区域选择性反应仅在四取代的烯烃末端上发生。同时，使用手性金和手性膦酸催化剂的组合，可实现高对映选择性的环化。机理研究表明，环戊二烯充当亲核试剂，进攻烯烃上金卡宾产生烯醇金，再与手性膦酸络合以增强对映选择性。
