心讲座 | 如果携带CYP2C19 LoF基因，ACS患者该如何抗栓？

——引言——

在择期PCI的患者中，氯吡格雷疗效变异性大，持续接受氯吡格雷治疗5天依然有超过30%的患者存在抵抗¹。在使用氯吡格雷治疗的患者中，CYP2C19功能减低等位基因携带者（CYP2C19 LoF，CYP2C19 loss-of-function /LOF）氯吡格雷活性代谢产物水平明显低于非携带者，导致血小板抑制减弱，主要不良心血管事件发生率（包括支架血栓形成）高于非携带者²。既往研究证实，携带CYP2C19LoF患者较未携带患者接受氯吡格雷治疗后会存在明显的高残留血小板反应性²。此外，高血小板反应性被证实会显著增加支架血栓和心梗风险³。

2010年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了氯吡格雷的“^*黑框警告”[03-12-2010] ⁴：关于氯吡格雷用药后转换成活性形式受损的患者可能无法获益完全。而后，2016ACC/AHA指南指出，目前仍没有前瞻性的随机临床试验可以证明基于对这些基因变异的识别来决定DAPT方案可以改善临床结局⁴。2017ESC DAPT指南不推荐基因检测指导抗栓治疗，氯吡格雷的血小板反应性差异中只有6-12％受基因型影响，因此不推荐血小板功能或基因检测指导抗栓治疗⁵。现行指南推荐基于替格瑞洛的DAPT方案是行PCI的ACS患者的优选治疗⁵。

如果携带CYP2C19 LoF基因，ACS患者该如何抗栓？

近期一项对携带CYP2C19LoF的ACS患者行PCI术后使用“新型P2Y₁₂受体抑制剂”或“氯吡格雷”，比较抗栓方案的有效性及安全性的荟萃分析⁶尝试回答：

——结果速览——

研究背景

对于携带CYP2C19功能缺失（LoF）等位基因的急性冠状动脉综合征（ACS）患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，哪种抗血小板治疗最有效仍存在争议。

研究目的

比较这些患者中新型P2Y₁₂受体抑制剂（如新型P2Y₁₂受体抑制剂）替代治疗和氯吡格雷治疗的有效和安全终点。

研究方法

在PubMed、Cochrane、Synapse和根据PRISMA的指导原则在1000个基因组数据库中检索相关文献，以确定相关研究。通过RevMan软件使用固定/随机效应模型估计聚合风险，其中P值＜0.05（双侧）被认为具有统计学意义。

研究结果

本研究共纳入9项、共16132例接受PCI术 ACS患者的研究，其中CYP2C19功能缺失等位基因进行氯吡格雷治疗患者2746例，进行新型P2Y₁₂受体抑制剂替代治疗2640例。研究表明，在两组均携带CYP2C19 LoF等位基因的患者中，接受新型P2Y₁₂受体抑制剂替代治疗可以显著降低MACE事件的风险（RR 0.58;95%CI: 0.45-0.76, P＜0.0001）。

亚组分析提示新型P2Y₁₂受体抑制剂替代治疗可显著降低心血管死亡风险（RR 0.44; 95%CI 0.25-0.74, P=0.002）和心肌梗死风险（RR 0.60; 95%CI: 0.44-0.81, P=0.0008），而其他临床终点，如卒中（RR 0.77; 95%CI: 0.43-1.38, P=0.39），支架血栓形成（RR 0.67; 95%CI: 0.38-1.18, P=0.17），不稳定型心绞痛(RR 0.55; 95%CI: 0.13-2.33, P=0.42)，血运重建（RR 0.79; 95%CI: 0.28-2.24, P=0.66）在两组间无统计学意义。两组间出血事件无显著性差异（RR 1.06; 95%CI: 0.88-1.28, P=0.55）。

研究结论

综合考虑到疗效和安全性，与氯吡格雷相比，新型P2Y₁₂受体抑制剂可能是携带CYP2C19LoF的ACS 患者PCI术后更好的治疗选择。

——来，用详细数据一窥究竟——

研究发现均接受氯吡格雷治疗后的CYP2C19 LoF携带者较非CYP2C19 LoF携带者的MACE事件相对风险会增加50%（RR 1.5; 95%CI: 1.13-1.97; P=0.004），如下图A所示。

均接受新型P2Y₁₂受体抑制剂治疗的CYP2C19 LoF携带者较非CYP2C19 LoF携带者发生MACE事件的风险没有显著差异（RR 1.01; 95%CI: 0.86-1.16, P=0.94），如下图B所示。

接下来做的就是观察新型P2Y₁₂受体抑制剂较氯吡格雷在CYP2C19 LoF携带者中对终点事件的影响：

• 可以显著降低MACE事件的相对风险42%（RR 0.58; 95%CI: 0.45-0.76, P＜0.0001）

• 可以显著降低心血管死亡相对风险56%（RR 0.44; 95%CI: 0.25-0.74, P=0.002）和心肌梗死相对风险40% （RR 0.60; 95%CI: 0.44-0.81, P=0.0008）

• 其他临床终点，如卒中、支架血栓形成、不稳定型心绞痛、血运重建在两组间差异无统计学意义

• 且两组间出血事件无显著性差异（RR 1.06; 95%CI: 0.88-1.28, P=0.55）。

——这个研究带来了什么启示？——

研究者认为——

氯吡格雷主要通过CYP2C19酶而使代谢产物有生物活性，而CYP2C19 LoF等位基因阻止这种生物活性，从而导致MACE事件风险增加⁷目前证据表明CYP2C19的基因变异不会影响新型P2Y₁₂受体抑制剂的临床结果。

本研究结果提示，CYP2C19 LoF携带的ACS患者接受PCI治疗后使用新型抗血小板药物能减少缺血事件且两组间出血事件无显著差异。

值得注意的是，最近的全基因组关联研究（GWAS）表明，CYP2C19 LoF只解释了氯吡格雷抵抗中的一小部分变异，许多研究发现：与影响氯吡格雷药代动力学或药效学反应的其他遗传变异（如ABCB1、P2Y₁₂和CES1）和临床结果之间存在关联^8-13。除了遗传因素外，其他一些因素，如药物相互作用、年龄、合并症等也可能改变氯吡格雷的疗效或安全性^14-15。

总之，在本研究的患者中，如果携带CYP2C19 LoF，使用新型P2Y₁₂受体抑制剂来替代氯吡格雷，可显著改善这些患者的临床结果。希望心脏科医生能够基于强有力的证据来权衡CYP2C19基因指导的抗血小板治疗的风险/收益比。

*2021/3/16访问https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-drug-safety-communication-reduced-effectiveness-plavix-clopidogrel-patients-who-are-poor#AIHP

参考文献

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2. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62. doi: 10.1056/NEJMoa0809171. Epub 2008 Dec 22.

3. Lancet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61170-8. Epub 2013 Jul 26.

4. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41. doi: 10.1016/j.jacc.2010.05.013.

5. Eur Heart J. 2018 Jan 14;39(3):213-260. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

6. Platelets. 2020 Jul 14;1-10. doi: 10.1080/09537104.2020.1792871.

7. Clin Pharmacokinet. 2012 May 1;51(5):305-18. doi: 10.2165/11630960-000000000-00000.

8. Circulation. 2017 Jan 3;135(1):21-33. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024913. Epub 2016 Nov 2.

9. Chin Med J (Engl). 2013 Mar;126(6):1069-75.

10. Am Heart J. 2018 Apr;198:152-159. doi: 10.1016/j.ahj.2017.12.010. Epub 2017 Dec 17.

11. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017 Oct 1;3(4):221-234. doi: 10.1093/ehjcvp/pvw044.

12. Sci Rep. 2017 Aug 3;7(1):7244. doi: 10.1038/s41598-017-07736-1.

13. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017 Mar;22(2):142-152. doi: 10.1177/1074248416663647. Epub 2016 Aug 20.

14. Int J Cardiol Heart Vasc. 2019 Apr 2;23:100317. doi: 10.1016/j.ijcha.2018.12.016. eCollection 2019 Jun.

15. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Jan;24(1):55-62. doi: 10.1177/1076029616669787. Epub 2016 Sep 16.

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