同时性结直肠癌肝转移的治疗策略
作者：宋天强
文章来源： 中华肝胆外科杂志,2020,26 (10)
同时性结直肠癌肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移。与异时性肝转移相比，同时性肝转移患者的预后更差。同时性肝转移因需要面对原发灶和转移灶，所以在治疗方式和手术顺序上具有多样性，故在保证患者生存获益的前提下，合理的选择至关重要。因此本文从同时性结直肠癌肝转移的定义、不同病灶状态的策略选择、手术顺序的选择、最新手术技术的进展等方面做一综述和回顾，同时分享本中心的治疗经验。
据2018年世界卫生组织统计，结直肠癌发病率位于世界第三位，死亡率位列第二。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，转移形式既有异时性也有同时性，其中同时性结直肠癌肝转移(sCRLM)约占所有结直肠癌患者的15%～25%，异时性占50%。对于出现肝转移的IV期结直肠癌，未经治疗的患者中位生存时间约为8～12个月。但是如果能手术根治性切除原发灶和转移灶，患者5年生存率可超过40%，甚至达到60%。
因此肝转移灶和原发灶能否根治性切除决定了患者的预后。但遗憾的是绝大多数结直肠癌肝转移患者在确诊时都无法切除，只有大约20%的患者可以初始切除。因此选择合理的治疗策略至关重要，不仅关系到不可切除病灶能否转化为可切除，且对于初始可切除的肝转移灶选择不恰当的治疗顺序也有可能使得可切除的病灶延误为不可切除或者切除后很快复发。
一、sCRLM肝转移的定义
研究表明sCRLM的预后较异时性结直肠癌肝转移差，但对于sCRLM尚无明确定义，既有定义为和原发灶同时或早于确诊原发灶时就发现肝转移灶的，也有定义为原发灶发现3个月、4个月、6个月甚至12个月内发现肝转移灶的也认为是同时性肝转移。2015年多学科sCRLM国际共识对于sCRLM有了标准定义，即和原发灶同时或之前发现的肝转移灶；原发灶确诊之后12个月之内发现的转移灶定义为早期异时性肝转移；12个月之后发现的转移灶定义为晚期异时性肝转移。
该定义基于国际肝转移登记网站(LiverMetSurvey)的数据，原发灶确诊时或早于原发灶1个月发现的肝转移患者5年生存率低于原发灶确诊0～3个月后发现肝转移灶的患者(39%比44%，P<0.01)；而原发灶确诊后0～1个月发现的肝转移灶患者与0～6个月、6～12个月发现肝转移灶的患者生存率差异无统计学意义，但是原发灶确诊后0～1个月发现的肝转移灶患者与原发灶确诊后12个月后发现肝转移灶患者的生存率差异却有统计学意义(P<0.01)。
二、不同病灶状态的策略选择
同时性肝转移不同于异时性肝转移，因需要同时面对原发灶和转移灶，所以手术既可能同期切除两个病灶，也有可能分期切除原发灶或者转移灶。分期切除又包含先切除原发灶和先切除转移灶两种方式，而原发灶和转移灶既有可能均可切除，也有可能均不可切除，或者只有一处的病灶可切除。因此治疗方案和策略在不同中心、不同医生(结直肠科医生或者肝胆外科医生)、患者不同的体质状态和肿瘤状态导致出现很多排列组合的方式，所以在保证患者生存获益的前提下，合理选择至关重要。因此2015年多学科同时性结直肠肝转移国际共识归纳出如下四种情况并根据每种情况提出了相应的对策：
1．原发灶无症状转移灶可切除：
原发灶无症状转移灶可切除是最受医生欢迎的一种疾病状态，虽然来自LiverMetSurvey的数据显示术前化疗和直接手术两组的5年生存率差异无统计学意义，但是先行手术的患者往往肿瘤播散范围较先行化疗患者小。但由于存在选择偏倚，所以共识仍然推荐先进行4～6个周期的新辅助化疗。对于中下段的直肠癌同时加做同步放疗，然后采取同期切除(原发灶较易切除、转移灶局限在三个肝段内)或分期手术(肝脏先行或者原发灶先行)。
2．原发灶无症状转移灶不可切除：
原发灶无症状转移灶不可切除是最常见的，传统的策略是先切除原发灶，进行术后辅助化疗，如果肿瘤变为可切除再切除转移灶。先行原发灶切除的初衷是为了避免原发灶出现梗阻、穿孔、出血等症状，但是一项前瞻性多中心术前应用mFOLFOX6联合贝伐单抗用于无症状的伴不可切除肝转移的结肠癌的研究显示，化疗过程中出现原发灶相关的并发症约为14%,而30%的先行原发灶切除的患者却出现了术后并发症。原本为了防止原发灶出现症状反而变成了有可能因为手术的恢复期或者术后肠瘘等并发症而延迟化疗从而延误肝脏转移灶的转化效果，因此目前共识建议在原发灶无症状情况下先行化疗(双药或者三药联合靶向药物)，然后进行肝脏转移灶和原发灶的同期或者分期切除。
3．有症状的原发灶伴可切除的肝转移灶：
原发灶的症状包括梗阻和穿孔，出现这些症状建议积极针对原发灶进行手术切除。如果患者病情或者身体条件不允许也可以考虑造瘘等姑息办法，而原发灶的出血可以通过输血改善，化疗后出血症状也能通过输血得到明显改善，因此不作为必须干预的症状。原发灶处理后应进行全身化疗，然后再进行肝转移灶切除。
4．有症状的原发灶伴不可切除的肝转移灶：
对于原发灶出现梗阻或穿孔同时肝转移灶不可切除的患者，化疗周期可能会有所延长，只有待肝转移灶缩小转化至可切除再行转移灶的二期切除。
三、手术顺序的选择
1．传统模式：
同时性肝转移的传统手术方式是先切除原发灶然后进行系统化疗然后再切除肝转移灶，其优点在于可能减少原发灶播散造成的新发转移灶，同时避免了原发灶出现梗阻、穿孔的情况。但是也有学者认为此种治疗次序忽视了转移灶在患者生存预后中的重要作用，而先行原发灶切除再行周期较长的化疗均可能造成转移灶不可切除的几率增加。
LiverMetSurvey网站的数据显示采用传统方式只有30%的患者能完成两次手术切除，多数由于肝脏肿瘤的进展无法完成。当然支持传统模式的学者认为在此期间肝脏肿瘤迅速进展预示着预后不良，即使早期肝切除也很快会出现复发。对于无症状的原发灶切除，肿瘤生物学行为也不如术前的系统化疗合理。多项临床研究均显示术前化疗对于无病生存期有意义，但是对于总生存期的影响较小。
但国内外的主要指南及共识大多推荐对初始可切除的sCRLM有选择性地进行新辅助治疗，特别是中国临床肿瘤学会制定的《结直肠癌诊疗指南(2020版)》推荐对于预后好(复发风险评分0～2分)的sCRLM患者首选直接手术，而对于预后差(复发风险评分3～5分)的患者则首选新辅助化疗后手术治疗，因为sCRLM具有高危的生物学特性和更差的预后。
2．颠倒模式：
近年来越来越多的临床数据证实sCRLM患者死亡的主要原因是肝转移灶而非原发灶，因而'肝转移灶优先于原发灶切除'观念应运而生，因此又称颠倒模式。肝脏先行切除又可以细分为两种类型：一种是先行术前化疗，然后肝转移灶切除，最后再行原发灶切除。Mentha等于2006年首次提出了该理念，在20例进展期患者中做了最早的尝试。Verhoef等在2009年进展期直肠癌同时性肝转患者中再次证实了这种策略的有效性。
这种模式的最大优势在于避免了因延迟系统性转移的治疗而影响患者预后；另外一种是先行肝转移灶切除，经辅助化疗后再行原发灶切除，最后再行辅助化疗。这种治疗策略是Grundmann等为治疗无症状结肠癌伴同时性可切除肝转移于2008年提出，这样做的理由是避免肝切除术前化疗造成的肝损伤、转移灶消失或因化疗无效造成的肿瘤进展。
3．同步切除模式：
同步切除就是一次手术完成原发灶和肝转移灶的切除，通常伴或不伴术前化疗，术后采用辅助化疗(直肠癌通常联合放疗)。这种策略的最大优点在于同期手术可以避免二次手术打击，减少患者心理压力，防止分期手术肝转移灶在原发灶切除后进展并显著降低了住院时间和费用。当然，同期手术也意味着更大的手术创伤，更长的手术时间以及更高的手术后并发症发生率和死亡率，同时也存在着技术上的隐忧，如手术切口难以愈合，对术者的技术及经验要求更高。
4．三种方式的比较：
来自多中心或单中心大样本回顾性分析显示，在分期切除中传统模式与颠倒模式两组的术后并发症与死亡率及预后(总生存率、无病生存率)差异无统计学意义，但是也有研究显示颠倒模式比传统模式具有更低的两步手术完成率(64%比96%)，而生存期相似。在分期切除与同期切除的比较中，Martin等比较了134例接受同期切除和106例分期切除的患者，发现右半结肠、较小且较少的肝转移灶更易于接受同期切除，同期组并发症发生率较少(49%比67%，P<0.01)，住院时间更短(10 d比18 d，P<0.01)。
另外一项大型多中心研究显示327例需要进行大范围肝切除的同期切除患者比291例接受分期切除的患者具有更高的并发症发生率(36%比15%，P<0.05)和手术死亡率(8%比1%，P<0.05)。尽管一个纳入了22项研究的荟萃分析显示，4 494例患者中同期切除与分期切除的并发症发生率和病死率差异无统计学意义，但是越来越多的研究显示同期切除时结直肠手术的方式是影响手术并发症的重要因素。
一项基于美国国家手术质量改进计划数据库的分析，将结直肠手术分为高风险与低风险，如右半结肠切除术、低位前切除术、不伴改道的左半结肠切除属于低风险手术，而伴改道的左半结肠切除、全结肠切除、腹会阴联合切除等属于高风险手术，三个肝段以上的大范围肝切除属于高风险手术，小于三个肝段的小范围肝切除属于低风险手术。
在922例同期切除的患者中，高风险结直肠手术联合大范围肝切除术后并发症发生率高达55%，而低风险结直肠手术联合三个肝段以下的小范围肝切除术后并发症发生率只有25%，而任何风险的结直肠手术联合小范围肝切除都是安全的。虽然多项系统综述和荟萃分析均显示同期切除与分期切除短期预后(并发症发生率和死亡率)相似，不可否认同期切除对围手术期的管理有更高的要求。因此对于同期切除患者的选择既要考虑患者的一般情况、原发肿瘤部位、转移灶数目和分布，还要结合自身团队的技术水平综合评估。因此在目前仍缺乏高级别循证医学证据的情况下，多学科团队讨论下的个体化治疗策略尤为重要。
四、本中心的经验
笔者中心作为肿瘤专科医院，肝胆肿瘤多学科团队自2011年开始运行，因此对于sCRLM患者经多学科团队讨论后制定治疗方案。对于同时性伴肝及肝外转移的患者不在此讨论范畴。对于伴有穿孔或梗阻症状的患者，多采用传统模式，积极处理原发灶，切除或者进行造瘘，然后进行系统化疗，最后进行肝转移灶的切除。对于不伴梗阻或者穿孔的初始不可切除的肝转移灶患者采用两药或者三药化疗联合靶向治疗，右半结肠癌或者KRAS突变型的左半结肠或直肠癌应用贝伐珠单抗，KRAS野生型的左半结肠或直肠癌应用西妥昔单抗，每三个周期评估可切除性，如果肿瘤进展更换为二线方案，如果肿瘤可切除则进入可切除路径。对于不伴梗阻或者穿孔的初始可切除的肝转移灶患者根据复发风险评分进行治疗。0～2分的低复发风险的患者直接同期手术，术后给予辅助化疗(直肠癌T3及以上围术期加做放化疗)；对于3～5分高复发风险的患者，术前给予新辅助化疗4～6个周期，通常不联合靶向治疗，每2～3个周期评估，如果肿瘤部分缓解或者稳定，则进行手术切除，但手术切除前需评估肝转移灶手术切除范围和风险(图1)。
笔者所在中心半肝以内的肝切除即使联合左半结肠或者直肠癌前切除或者Miles术均是安全的。如果肝脏切除超过半肝，尽可能采取分期切除；如果肿瘤数目较多，分散肝段超过三个，可以通过局部切除或者联合术中射频消融；如真正牺牲的肝段不超过半肝，也尽可能同期切除。笔者曾经完成过多例腹腔镜直肠癌前切除联合肝脏转移灶切除加消融超过20个病灶以上的患者，均未出现严重的术后并发症和死亡。
手术中需要重视的技术要点：(1)患者高龄(>70岁)，术前营养状态评分属于中重度营养不良风险的，尽可能改善营养状态后采用分期手术；(2)对于多发肝转移灶拟行术前新辅助治疗，但是又担心较小的肝转移灶可能会因为化疗后成为影像学上消失的病灶，可以先行经皮射频消融后再进行化疗；(3)无论原发灶还是转移灶，如果腹腔镜或者消融等微创治疗的方法可行，尽可能选择微创治疗。但是消融肿瘤直径通常建议小于2 cm，因为转移癌病灶质地更硬，消融能量的扩散不如原发性肝细胞癌；(4)拟采用门静脉栓塞或联合门静脉结扎和肝脏分隔的二步肝切除术的术式，建议分期切除。一期切除原发灶，切除或消融保留侧肝脏的较少转移灶，尽可能减少肝脏的损伤，二期再切除较多的病灶。
治疗方法的选择本着四个原则：(1)安全性，只有保证患者的安全才是最好的治疗方法，安全是基础，比如需要超大范围肝切除的患者就尽可能选择分期手术；(2)根治性，在安全的基础上选择根治把握最高的手段，只有这样才能实现患者的长期生存获益，比如腹腔镜切除还在学习曲线的医生就避免尝试困难肝段的切除(如VII段或I段)；(3)微创性，在保证安全和根治的基础上选择创伤小、恢复快、术后并发症发生率低的方法，比如肝脏左外叶切除尽可能选择腹腔镜；(4)经济性，在满足前三个条件的基础上尽可能选择花费低的手段减轻患者和社会的负担，比如肝脏右叶深部2 cm单发转移灶，优选经皮射频消融。
目前尚无一个指南或者共识适用于每一个患者，而且患者的全身状况、肿瘤情况、生物学特性也不尽相同，患者对于系统治疗的反应也具有差异，因而需要多学科团队经常及时讨论，根据实际情况调整治疗方案和策略。
参考文献【略】
平台合作联系方式
电话：010-51322382