【有机】JACS：原子转移催化剂介导的Aza-Pinacol偶联反应
羰基自由基可以从2e-亲电试剂翻转为1e-的亲核试剂，从而具有重要的合成价值，如醛和亚胺的aza-pinacol偶联反应得到β-氨基醇。直接的aza-pinacol偶联反应在热力学和化学选择性方面仍然存在挑战（Figure 1a）。例如，生成羰基自由基阴离子需要强还原剂（如Na、Mg、Ti、Sm等）以及较高的阴极氧化还原电势（Ered > −1.9 V vs SCE），其中脂肪族醛的氧化还原电势更高（−2.9 V）。另外，由于亚胺更容易被还原，在其存在的情况下，选择性生成羰基自由基将变得困难。
在最近的研究中，通过Brønsted或Lewis酸活化羰基可以降低其还原电势，从而在温和的光催化条件下获得羰基自由基。为解决aza-pinacol偶联反应的选择性的问题，可以（1）进行分子间反应；（2）缓慢滴加α-氨基自由基前体到过量的还原剂或还原性较弱的羰基组分中。其他方法还有金属催化的羟基/硅烷官能团化或还原偶联、烷基-Cr加成到羰基中、Sn介导的电化学等。
（来源：JACS）
最近，美国俄亥俄州立大学的David A. Nagib课题组提出了通过原子转移机理来获得羰基自由基的策略。醛首先和AcI结合原位生成α-氧碘，它比羰基的还原电势低约2 V，并且该自由基前体含有一个较弱的C-I键（58 kcal/mol）。即使在亚胺存在下，其也能化学选择性地攫取碘原子形成脂肪醛的羰基自由基，进而发生偶联反应（Figure 1b）。相关论文发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.1c00886）。
（来源：JACS）
为验证假设（Figure 2），作者以戊醛1和亚胺2a为模板底物，其在光催化剂Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、还原剂三丁基胺和可见光激发下被激活，生成亚胺的二聚物4a（68%）。AcI和戊醛1在二氯甲烷中结合后原位生成α-氧碘1a，随后其与亚胺2b在光催化的条件下生成交叉选择性的aza-pinacol产物3b（76%）。作者使用更易脱去保护基的亚胺2c，却因其更容易还原而反应失败。随后作者使用Mn2(CO)10介导的单原子转移催化剂，得到了目标产物3c（56%）。
（来源：JACS ）
为了进一步优化反应条件（Table 1），作者使用共还原剂（如Hantzsch酯）提高了化学选择性（>20:1），但效率较低Hantzsch酯更换为锌后反应活性得以恢复，并且纯化过程更简单。蓝色LED光源替换为广谱的白色CFL后也提高了反应活性。大位阻的碱Cy2NMe效果优于iPr2NEt或KOAc。催化剂用量由5%增加到15%后，收率提高至99%。醛的用量为化学计量时，也能得到较高的活性。
（来源：JACS）
为验证aza-pinacol偶联反应的普适性，作者筛选了亚胺和醛的底物范围（Table 2）。邻、间、对位取代的芳基亚胺均为有效的底物（5-14）。不同电子取代基都可兼容，立体位阻不影响收率，但邻位取代基影响到了立体选择性。含双取代官能团的底物，如二(三氟甲基)（16）、二氟（17），未发生二聚化反应。亚胺含有易还原的官能团时，在以往的SmI2、光催化剂或其他高度还原条件下，不能被兼容。在本反应条件下，偶联产物具有化学选择性，苯并呋喃（20）、缩醛（21）、芳基腈（22）、芳基碘化物（23-25）的活性官能团都未反应。虽然二苯甲酮26（−1.3 V）的负电位没有亚胺（-1.5 V）和醛（-2.9 V）低，但其化学选择性地转化为羰基自由基。脂肪族醛也能在这一反应条件下生成β-氨基醇。酯（30）、腈（31）和卤代物（32-33）等官能团都不参与反应。醚（34）、亚酰胺（35）和酰胺（35）都能顺利反应。天然产物衍生物（38）以及脂肪族亚胺（37）也是合适的底物。
（来源：JACS）
除亚胺外，羰基自由基还可以和炔烃生成E-乙酸烯丙酯41，与丙烯酸酯得的γ-乙酰氧基酯42，与更容易还原的乙醛酸酯得到α-羟基-β-乙酰氧基酯43。具有生物活性的[1.1.1]螺浆烷不仅进行了偶联反应，还捕获了碘原子，得到产物45（Figure 3）。
（来源：JACS）
与其他Mn·催化的反应不同，在此次转化反应中，Zn也起到了作用（Figure 4）。用中间体(CO)5MnI代替Mn2(CO)10，胺Cy2NMe可以通过电子-供体-受体（EDA）模式活化[Mn]−I键，收率为25%。同时加入Zn和胺，收率显著提高至66%，说明三组分都有作用。紫外实验可以验证，Zn和胺共同还原[Mn]−I到[Mn·]，使催化剂转化。循环伏安法确认Zn还原(CO)5MnI或Mn2(CO)10是热力学不利的。但加入后胺形成[Mn]−I:NR3EDA络合物，可以促使催化剂在温和的条件下转化。同时，光激发可能不是必须的，催化剂Mn2(CO)10需要在光激发下均裂生成[Mn·]。但当中间体[Mn]−I在Zn和胺作用下，在黑暗环境中就可以生成[Mn·]。
（来源：JACS）
结合以上几点，作者认为AcI原位活化醛1（−2.9 V）为相对容易还原的α-氧碘1a（−1.1 V）在反应中起到关键作用。作者推测的反应机理为（Figure 5）：A）可见光均裂Mn2(CO)10中的Mn-Mn键生成(CO)5Mn·；B）通过碘原子转移化学选择性断裂C−I键生成羰基自由基；C）α-酰氧基自由基C选择性与亚胺2发生交叉偶联反应生成自由基D。随后按下面两种途径进行终止：（1）被Zn和胺通过SET还原终止反应；（2）从Cy2NMe中的α-氨基C−H发生HAT。快速生成aza-pinacol产物3后，(CO)5MnI被胺R3N转化，锌作为共还原剂。再生后的催化剂如果不是二聚体，不需要光照激发进行催化循环。
总结：作者通过将醛转化为α-氧碘化物后，选择性地断裂C−I键生成羰基自由基，然后与亚胺发生aza-pinacol偶联反应合成β-氨基醇，反应底物范围广，并且具有一定的立体选择性。在锰催化剂转化中，胺和锌协同还原生成活性的Mn·。