口服PCSK9抑制剂,有戏了?阿斯利康发布PCSK9反义疗法最新研究成果 | Science子刊

PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型)能参与调节肝低密度脂蛋白(LDL)受体的生命周期。研究发现,人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关,而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低,能预防冠心病,这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。
目前已获批靶向抑制PCSK9的两款单抗(依洛尤单抗、阿利西尤单抗)和一款siRNA疗法(inclisiran)均通过皮下注射给药。
5月12日,阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals 的研究人员在Science Translational Medicine上发表了靶向PCSK9的反义寡核苷酸(ASO)疗法AZD8233的相关数据。研究显示,在LDL胆固醇升高的人群中,AZD8233一次注射可使PCSK9降低达90%以上,LDL胆固醇最大平均降幅近70%,而且AZD8233口服给药的可行性也得到了证明。

来源:Science Translational Medicine

AZD8233是1款GalNAc(N-乙酰半乳糖胺) ASO,用于靶向抑制肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译和蛋白合成。
在过表达人PCSK9的转基因小鼠中,每周皮下注射AZD8233后,研究人员观察到小鼠血浆PCSK9和LDL胆固醇呈剂量依赖性降低。

AZD8233的4周剂量效应研究(来源:Science Translational Medicine)

在LDL胆固醇升高的人群中,单次皮下注射(12、30和90 mg)AZD8233能有效且剂量依赖性地降低血浆PCSK9浓度。其中,在注射后至少1月内,90 mg 的AZD8233使PCSK9降低达90%以上,LDL胆固醇最大平均降幅为68%。

LDL胆固醇浓度升高人群皮下注射AZD8233后的血浆PCSK9浓度(来源:Science Translational Medicine)

接下来,研究人员探究了AZD8233口服给药的可行性。口服递送在ASO开发中十分具有挑战性,因为ASO是1种高电荷的亲水高分子,肠道通透性较差,因此在口服给药后,ASO的生物利用度低到可忽略不计。
结合此前的发现,研究人员将AZD8233与癸酸钠(一种瞬时渗透增强剂)一起制成片剂,通过在大鼠、狗、猴中进行的3项研究证明了口服AZD8233的可行性。
AZD8233在实验狗肝脏(靶器官)的生物利用度为7%,比血浆生物利用度高约5倍,而且口服AZD8233降低了健康猴子的血浆PCSK9(> 50%)和LDL胆固醇(45%-50%)。

在大鼠、狗、猴中进行的AZD8233片剂口服实验(来源:Science Translational Medicine)

值得一提的是,口服给药改善了AZD8233向肝细胞的递送,充分利用了肠道吸收后肝脏的首过效应,而且AZD8233在血浆和肾脏的低生物利用度表明口服减少了药物对肝外器官/组织的暴露。
总的来说,AZD8233是1款高效的PCSK9靶向抑制剂,而且口服可行性的证明为PCSK9抑制剂的开发带来了新的机会,这种方便无创的替代方法将可能改善患者的依从性和治疗效果。
参考资料:
[1] Peter Gennemark et al. An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition. Science Translational Medicine (2021)

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