如何面对多发性硬化？尽早启动疾病修正治疗是关键！

*仅供医学专业人士阅读参考

多发性硬化是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，存在复发和残疾的风险。多发性硬化治疗的最终目的是控制疾病进展，而尽早启动疾病修正治疗，可以在一定程度上降低疾病复发率，控制残疾进展，从而改善患者生活质量。

（大咖谈MS）

提到多发性硬化（MS）你会想到什么？复发、残疾、无法治愈……

据统计，我国共有约3万名MS患者，其中复发缓解型占80%左右，病程反复，且随着病程延长容易出现不可逆的神经功能缺损而造成终身残疾，为患者及其家庭带来了严重的身心创伤和经济损失^[1,2]。

在1872年，法国神经学家Jean-Martin Charcot教授和Pierre Marie教授提出，这个以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病存在良性型，并在此阶段“有望得到彻底康复”，“可以'永久性’改善甚至恢复”^[3]。随后的一百多年里，临床上仍在不断进行针对MS诊疗的探索，而在这不断的探索之中，才开始慢慢揭开MS真正的面纱，也逐步取得喜人的进步。

良性型MS只是冰山一角，放松警惕不可取

目前，良性型MS的判断标准其实并不明确。

1996年美国MS协会将良性型MS定义为发病后15年所有神经系统功能保持完好^[4]。《MS诊断和治疗中国专家共识（2018版）》将其定义为在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响^[2]。

然而，根据以往的研究，即使患者符合“良性”标准，也仍然存在疾病进展的风险。

如Amato研究^[5]显示，符合良性型MS标准 [病程≥15年，神经功能状况评估量表（EDSS）<3] 的患者中，有45％存在认知受损、49％出现明显疲劳、54％感到沮丧；Correale研究^[6]则显示，符合良性型MS标准（病程10年，EDSS<3）的患者中，有81％发生显著恶化的认知障碍、疲劳、疼痛或抑郁，有74%出现新发或增大的T2病灶、钆增强病灶、永久性黑洞。

1996年，美国MS协会早已强调，良性型MS应谨慎用于临床。对此，《2019 MS中心联盟（CMSC） DMT（疾病修正治疗）药物选择实践指南》^[7]也提出，良性型MS是一种回顾性诊断，有时定义30年病程EDSS<3，MS发病时几乎没有迹象能提示哪些患者可能有良性病程。

《MS诊断和治疗中国专家共识（2018版）》^[2]表示，目前对良性型MS无法做出早期预测。临床并没有一种能改变这种“游戏规则”的生物标记物，能够针对某一个患者预测其预后的好坏，仅能从流行病学调查中进行分析，并根据出现率较高的因素进行推测。

2019年，一项英国研究^[8]使用更严格的定义（发病>15年、未经DMT、EDSS<3分、工作未受影响、无疲劳、无抑郁、无认知障碍）后发现，MS人群中良性型MS的患病率仅2.9%（95% Cl 2.0-4.1）。

图1 使用不同定义的良性型MS患病率

可见，若MS患者自认为是“良性”便放松警惕，可能会错过治疗的时机。

长期激素治疗预后可能更差，欢迎来到DMT时代！

在上个世纪80年代，临床上就认为MS患者最大的问题在于复发。到90年代初期为止，临床都在使用激素治疗控制复发，但发现激素只能缩短复发的持续时间，并不能改善复发带来的后遗症，也无法控制疾病。

一项2008年发表的COCHRANE荟萃分析^[9]纳入了3项研究，共183例MS患者，其结果显示：长期激素治疗未能降低复发（P=0.11），也未能延缓残疾进展（P=0.055）。因此研究者认为，没有足够的证据表明长期皮质类固醇治疗可延缓MS患者长期残疾的进展。

另一项中国的随机、单盲、对照试验^[10]中，将120例EDSS评分≤5.5的复发缓解型MS（RRMS）患者随机分为激素长期治疗（口服波尼松龙10~30mg/d，疗程≥12个月）、中期治疗（口服波尼松龙10~30mg/d，疗程6~12个月） 、短期治疗（口服波尼松龙10~30mg/d，疗程3~6个月）和对照组，每组各30例，随访2~5年后同样发现，长期小剂量激素未能减少复发和延缓残疾进展。

图2 各治疗组复发次数和EDSS评分变化对比

后来，MS治疗进入了“DMT时代”。

MS患者放弃或延迟DMT是一场赌博

MS是一种炎症性、脱髓鞘、神经退行性疾病。炎症易导致临床复发、MRI病灶，而炎症和脱髓鞘还会导致轴突丢失，使患者的大脑容积减少，因此治疗中应要减少或消除中枢神经系统的此类炎症，而DMT可有效缓解炎症，进而延缓MS进程。

大多数临床试验表明，未经DMT的复发型MS（RMS）的患者将存在以下5大风险：

• 临床复发率将可能从每年0.5次上升到1.38次以上，导致患者生活质量降低、残疾风险增高、提前进入进展型MS期。

• 疾病初期的高复发率与残疾进展风险呈正相关，每次复发EDSS平均变化0.27分，导致长期残疾的可能性升高。

• 每年脑萎缩率介于0.5%~1%之间（正常人为0.4%），远远超过经DMT的患者，而认知能力也与EDSS有关。

• T2病灶数量每年增加0.8-1ml，其与复发率的增加和长期残疾之间也存在相关性。

• 40%-50%的T2病灶将转变为T1黑洞，其与大脑受损与残疾进展有关。

如随机、双盲、安慰剂对照的试验-TOWER研究^[11]在中国地区的探索中，纳入了 32 家中国研究中心的148名中国RMS患者，并将入选的患者按 1：1：1 的比例随机分为安慰剂组、特立氟胺7mg/d组和14 mg/d组，进行为期48周的治疗。

其结果显示，患者从安慰剂转为特立氟胺14mg治疗后，年复发率显著降低 71.2%（P = 0.0012），最终未复发比例占到82.2%（P = 0.0214），无残疾进展患者比例更是占到94.1%。

图3 TOWER研究：中国人群亚组分析结果

TOWER扩展研究^[12]结果也显示，与延迟治疗相比，尽早启动特立氟胺可使年复发率降低29.9%、延缓残疾进展达27.6%。

图4 TOWER研究扩展分析：尽早启动DMT获益更大

目前，已有多个指南推荐尽早治疗，如《MS诊断和治疗中国专家共识（2018版）》^[2]、《2018 治疗研究委员会/欧洲物品编码协会（ECTRIMS/EAN）MS药物治疗指南》^[13]、《2019 CMSC DMT药物选择实践指南》^[7]。

表1 各国指南推荐

延迟治疗不可取，启动时机更要弄清楚！

临床与指南均建议尽早启动DMT，那么“尽早”到底是指什么时候呢？

《MS诊断和治疗中国专家共识（2018 版）》则针对启动DMT的时机提出，住院期间启动DMT可以有两个时机点^[2]：

• 首选的时机点为患者一住院启动大剂量激素治疗即启动DMT。

• 如果这一时机点中未能启动DMT，可推迟至第二个时机点，即从静脉滴注激素换用口服激素时。

• 但在整个住院期间，任何时间点都可以启动DMT。

临床上可能有患者会担心，自己已经用了激素，会不会对DMT有影响？

其实早在2017年，就有一篇关于“皮质类固醇激素治疗MS急性加重”的综述^[14]发表，探讨了激素与 DMT药物联合使用是否会相互作用以降低机会性感染阈值的可能性（即增加感染风险），而所有近期和之前完成的DMT药物的关键III期研究均允许使用大剂量甲基强的松龙治疗急性复发，且不良事件可控。说明激素与DMT联用无需担心双重抑制。

此外，多项研究^[11,15,16]证实，急性发作期启动特立氟胺，不增加感染风险，且与激素同时使用无需担心加重肝损伤风险。足见DMT药物的安全性。

小结

MS是一种炎症性、脱髓鞘、神经退行性疾病，存在复发和残疾进展的风险，而DMT药物可以降低脑内新发病灶的风险，减少神经元丢失的风险，保护大脑思维，尽早启动特立氟胺等DMT药物治疗将极大降低患者的复发和残疾进展，为患者的生活带来改善。

参考文献

[1] 中国免疫学会神经免疫学分会， 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018 版）.  中国神经免疫学和神经病学杂志， 2018，25（6）：387-394.

[2] 《多发性硬化患者生存报告（2018）》https：//health.qq.com/a/20190225/004129.htm.

[3] MCALPINE D. The benign form of multiple sclerosis. A study based on 241 cases seen within three years of onset and followed up until the tenth year or more of the disease. Brain. 1961 Jun；84：186-203.

[4] Lublin FD， Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis：results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society （USA） Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996 Apr；46（4）：907-11.

[5] Amato MP， Zipoli V， Goretti B， Portaccio E， De Caro MF， Ricchiuti L， Siracusa G， Masini M， Sorbi S， Trojano M. Benign multiple sclerosis：cognitive， psychological and social aspects in a clinical cohort. J Neurol. 2006 Aug；253（8）：1054-9.

[6] Correale J， Peirano I， Romano L. Benign multiple sclerosis：a new definition of this entity is needed. Mult Scler. 2012 Feb；18（2）：210-8.

[7] CMSC DMT Guideline Writing Group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date：February 28， 2019

[8] Tallantyre EC， Major PC， Atherton MJ， Davies WA， Joseph F， Tomassini V， Pickersgill TP， Harding KE， Willis MD， Winter M， Robertson NP. How common is truly benign MS in a UK population? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 May；90（5）：522-528.

[9] Ciccone A， Beretta S， Brusaferri F， Galea I， Protti A， Spreafico C. Corticosteroids for the long-term treatment in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23；（1）：CD006264.

[10] 董会卿， 刘峥， 张普，等. 长期应用糖皮质激素治疗对RRMS患者临床复发和神经功能残疾进展的影响[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志， 2010， 17（005）：323-326.

[11] Qiu W， Huang DH， Hou SF， Zhang MN， Jin T， Dong HQ， Peng H， Zhang CD， Zhao G， Huang YN， Zhou D， Wu WP， Wang BJ， Li JM， Zhang XH， Cheng Y， Li HF， Li L， Lu CZ， Zhang X， Bu BT， Dong WL， Fan DS， Hu XQ， Xu XH；TOWER Trial Chinese Group. Efficacy and Safety of Teriflunomide in Chinese Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis：A Subgroup Analysis of the Phase 3 TOWER Study. Chin Med J （Engl）. 2018 Dec 5；131（23）：2776-2784.

[12] Confavreux C， O'Connor P， Comi G， Freedman MS， Miller AE， Olsson TP， Wolinsky JS， Bagulho T， Delhay JL， Dukovic D， Truffinet P， Kappos L；TOWER Trial Group. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis （TOWER）：a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Mar；13（3）：247-56.

[13] Montalban X， Gold R， Thompson AJ， Otero-Romero S， Amato MP， Chandraratna D， Clanet M， Comi G， Derfuss T， Fazekas F， Hartung HP， Havrdova E， Hemmer B， Kappos L， Liblau R， Lubetzki C， Marcus E， Miller DH， Olsson T， Pilling S， Selmaj K， Siva A， Sorensen PS， Sormani MP， Thalheim C， Wiendl H， Zipp F. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb；24（2）：96-120.

[14] Smets I， Van Deun L， Bohyn C， van Pesch V， Vanopdenbosch L， Dive D， Bissay V， Dubois B；Belgian Study Group for Multiple Sclerosis. Corticosteroids in the management of acute multiple sclerosis exacerbations. Acta Neurol Belg. 2017 Sep；117（3）：623-633. doi：10.1007/s13760-017-0772-0. Epub 2017 Apr 8. PMID：28391390.

[15] O'Connor P， Wolinsky JS， Confavreux C， Comi G， Kappos L， Olsson TP， Benzerdjeb H， Truffinet P， Wang L， Miller A， Freedman MS；TEMSO Trial Group. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011 Oct 6；365（14）：1293-303.

[16] Qiu W， Huang DH， Hou SF， Zhang MN， Jin T， Dong HQ， Peng H， Zhang CD， Zhao G， Huang YN， Zhou D， Wu WP， Wang BJ， Li JM， Zhang XH， Cheng Y， Li HF， Li L， Lu CZ， Zhang X， Bu BT， Dong WL， Fan DS， Hu XQ， Xu XH；TOWER Trial Chinese Group. Efficacy and Safety of Teriflunomide in Chinese Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis：A Subgroup Analysis of the Phase 3 TOWER Study. Chin Med J （Engl）. 2018 Dec 5；131（23）：2776-2784.