【综述】糖尿病足溃疡患者局部氧疗的研究进展
文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(2) : 183-186
作者：孙献坤 袁丽 李饶 杨小玲
单位：四川大学华西医院内分泌代谢科
摘要
糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）难治愈，易复发，预后差［1］。即使患者治愈出院，也会因溃疡复发，频繁入院就诊，增加疾病负担。因此，有学者指出把DFU创面闭合视为缓解状态而非痊愈状态更有意义［1］。现有的标准治疗能治愈多数糖尿病足部溃疡，但是单凭标准治疗可能不足以预防和治疗DFU［2］。国际糖尿病足工作组建议，标准治疗4~6周后，创面仍不能愈合，可以考虑启用辅助治疗［3］。氧疗就是辅助治疗手段之一。根据是否依靠脉管系统和呼吸系统，氧疗可分为全身氧疗和局部氧疗［4］。由于创面组织微循环受损和扩散距离变大，全身氧疗可能无法有效地将氧气输送到创面［5］。因此，越来越多的研究开始关注经创面床直接供氧的局部氧疗。目前，已有临床研究［6］表明，局部氧疗辅助治疗DFU有利于创面愈合。但是，尚缺少高质量循证证据支持，并且临床医师对局部氧疗缺少了解。本综述旨在提高临床医师对局部氧疗的认识，帮助DFU患者从中获益。
一、创面愈合与氧气的关系
氧气在创面愈合过程中起重要作用，供氧能力影响愈合速率［7］。生理状态下，创面供氧依赖组织的血液灌注、毛细血管密度、动脉氧分压、氧合血红蛋白解离状态和局部耗氧量等［8］。然而，创面缺氧是组织损伤的自然结果［9］。缺氧不仅导致创面不能产生新细胞覆盖创面，抵抗感染，还导致新生组织质量差，DFU复发率高［10］。越来越多的证据表明，糖尿病足创面缺氧情况增加和细胞缺氧反应受损（因缺氧诱导因子被抑制引起）是延迟DFU创面愈合的关键因素，并且创面愈合过程受到缺氧反应的严格调控［11, 12］，急性缺氧可以通过刺激生长因子的释放和血管生成来启动创面愈合，而慢性缺氧则会损害创面愈合［7］，容易进展为慢性创面。
二、局部氧疗的原理
创面氧疗的目标是将充足的氧气转移到组织间质，保证组织氧分压维持在40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右，当创面氧分压<30 mmHg时，会阻碍创面愈合［13］。尽管血流重建或高压氧疗能提高创面组织氧分压，但并不适用所有DFU患者。局部氧疗是通过创面直接供氧，不依赖受损的脉管系统［4］。它的主要原理是将充足的氧气渗透到创面床，从而促进愈合过程［14］。虽然气态氧可以穿过创面床，但是只有少量氧气穿过创面表面的渗出物用于创面愈合，这与皮肤的厚度、创面床中的分泌物、气态氧的溶解度有关［4］。一项研究［15］报道，气态氧能够渗透到人类活体真皮层700 μm以下，创面暴露在浓度为100%的氧气中会使组织中的氧气水平升高，氧分压最高可达250 mmHg，而氧分压大于228 mmHg则会抑制成纤维细胞增殖。局部氧疗通过提高创面组织氧分压，有利于创面愈合所需的多种细胞机制（如抗菌机制、胶原蛋白生成和上皮细胞迁移）［16］。
三、局部氧疗的发展
局部氧疗是通过持续输送或加压系统直接把氧气输送到创面床，与全身氧疗有本质区别，两者生理、生化过程不同［17］。1969年，Fischer［18］首次报道，向氧疗袋内输送纯氧（流速2~8 L/min，4~12 h/d，氧疗袋内压力保持在22 mmHg），能够促进肉芽组织、上皮组织增生、加快创面愈合，其中2例DFU患者在接受局部治疗9 d内被治愈。最初的局部氧疗装置以自制的简易氧疗袋为主，把患肢或受损组织放进一个袋子、靴子或肢体舱，并将其密封且内部有一定的气压（0~37.5 mmHg），所以又称局部加压氧疗［5］。然而，存在耗氧量大，便携性差等弱点。随后，发展为局部持续氧疗（continuous diffusion of oxygen，CDO），通过电化学氧气发生器产生氧气，直接输送到创面床，流速3~15 ml/h，持续24 h，7 d更换一次，创面被湿性敷料密封，还能动态调控创面床气压［19］。因此，局部氧疗可分为间歇性或连续性两大类。2015年，一项研究［20］表明，在其他治疗方案不变的情况下，向创面局部喷洒血红蛋白，2次/周，观察4周，结果显示血红蛋白喷剂能促进DFU慢性创面愈合和腐肉清除。研究中的血红蛋白充当氧气转运体，又被称为氧气扩散增强剂。此外，新型局部供氧载体还包括全氟化碳、微气泡、含氧敷料等。但由于以上研究均为小样本，缺少高质量临床随机对照试验，尚不能准确评估其临床效果。
四、局部氧疗常见形式
1. 局部加压氧疗：局部加压氧疗是将湿化、加压的氧气直接输送到特定的身体部位，以实现组织渗透和增加开放性缺血创面的氧含量［21］。局部加压氧疗是局部氧疗的早期形式，主要是将患足置于氧气袋内，袋内有相应的气压。研究［22］报道，患足置于高压氧箱内并持续通入湿化纯氧，90 min/次，2次/d，箱内循环压力为0~30 mmHg，循环周期为20 s，治疗14 d，局部加压氧疗组与对照组溃疡面积分别为（308.1±396.5）、（115.3±132.3）mm2，组间差异无统计学意义（P>0.05），研究结果表明局部加压氧疗对DFU不仅没有益处，甚至有阻碍溃疡愈合的趋势。一个原因在于该研究中大多数患者有良好的动脉循环，局部氧疗可能抑制肉芽组织生长［22］；另一个原因在于局部氧疗总疗程过短。Frykberg等［6］采用氧气浓缩器向舱内供氧，流速10 L/min，气舱内充满加湿的氧气，DFU患者（慢性创面）在家接受治疗90 min/d，5次/周，舱内气压在10~50 mb（1mb=0.75 mmHg）动态循环，治疗84 d后，局部加压氧疗组痊愈率明显优于安慰剂组（分别为41.7%和13.5%，χ²=7.27，P=0.007），创面面积变化值两组间差异具有统计学意义［分别为（1.97±2.75）和（0.40±1.75）cm2，P=0.04］，当创面大于4 cm2时，差异更显著［分别为（4.12±1.51）和（1.34±1.18）cm2，P=0.02］，未发现与局部氧疗相关的不良事件。另一项研究［23］也发现，局部加压氧疗能提高DFU慢性创面痊愈率，缩短愈合时间，未发生不良事件。因研究组间基线值不等，组间就诊次数不同（氧疗组7次/周和对照组2次/周），导致可信度降低。综上，局部加压氧疗并不适用于所有DFU患者，可能更适合有下肢血管病变的DFU慢性创面（不包括坏疽），没有临床风险，延长疗程效果更显著。但是，未经治疗的急性深静脉血栓或血栓性静脉炎是局部加压氧疗的禁忌证［21］。鉴于局部加压氧疗可以居家使用，所以研究者应关注患者依从性，加强无菌操作和安全用氧的知识宣教。
2. CDO：是直接向受影响的组织持续输送纯净湿化氧气，并且创面被湿润创面治疗敷料所覆盖。研究［24］报道，Epiflo®局部供氧装置向DFU创面持续供氧，每15天更换一次装置，每周门诊随访一次，治疗84 d后，CDO组与安慰剂组间痊愈率差异无统计学意义（分别为54%和49%，P=0.42），这可能与研究对象病情较轻［创面面积分别为（2.3±1.7）和（2.0±1.7）cm2］，筛选期（仅一周）内创面面积减小百分比（percentage wound area reduction，PWAR）不得超过30%有关。研究［25］表明，DFU相关创面，若在治疗早期表现出相对较高的闭合率，在没有高新治疗干预的情况下，更有可能闭合。换而言之，高PWAR表示创面容易愈合，低PWAR表示创面更难愈合，这也提示愈合率较低的慢性创面更适合接受局部氧疗［19］。研究［26］报道，TransCu O2 System使用燃料电池技术连续产生湿化纯氧，流速3~15 ml/h，通过导管直接输送到MWT敷料下的创面床，治疗84 d后，与安慰剂组相比，CDO组DFU痊愈率更高（分别为32.4%和16.7%，P=0.033），创面面积缩小50%的时间明显缩短（分别为18.4 d和28.9 d，P=0.001），并且对大创面、慢性创面、负重创面的效果更显著。另有几项研究［10， 16］也发现，CDO能促进DFU慢性创面愈合。在上述研究中，仅一项研究［24］报道了3例不良事件可能与局部氧疗有关，其他研究未发现CDO导致的不良事件。可见，CDO更适用于DFU慢性创面，并且安全。CDO是局部加压氧疗的发展，具有耗氧量低、小巧便携、供氧安全、无噪音、不影响日常生活等优点。关于持续性与间歇性局部氧疗的效果差异，持续氧疗是否会产生细胞毒性，尚缺少相应的研究报道。
3. 氧扩散增强剂：局部氧疗时，氧气扩散需要克服两个屏障：气-液屏障和溶解氧-组织细胞屏障［4］。氧扩散增强剂的原理是血红蛋白水溶液局部应用于创面床，作为氧气转运体，促进氧扩散［27］。在转运过程中，血红蛋白没有被消耗，从而保证氧气被持续输送到创面［28］。研究［29］报道，与对照组相比，标准治疗联合血红蛋白喷剂能提高慢性DFU患者的创面愈合、缩小创面、减缓疼痛、减少腐肉和渗出，并且安全。但是研究为病例前后对照试验不能排除随机误差，并且严格的纳入排除标准限制了其适用范围。Meta分析结果表明标准治疗联合血红蛋白喷剂很可能为DFU创面愈合带来实质性的益处［30］。但是纳入文献均为回顾性研究且来自同一个研究团队，研究结果还需更多高质量的临床研究验证。目前，已有研究［31］表明，自体富血小板凝胶辅助治疗糖尿病溃疡安全有效，特别是慢性难治性溃疡。如果自体血红蛋白提取技术成熟，那么自体血红蛋白喷剂与自体富血小板凝胶联合使用，就能提高自体血的利用率，使患者获益。
4. 新型供氧载体：全氟化碳（perfluorocarbon，PFC）是一种不需要从血液中提取的可人工合成的供氧载体，能够在水溶液中结合和释放氧气分子，已被用作深海潜水的呼吸液和血液替代品［4］。一项研究［32］报道，纳米型全氟化碳（Nano-PFC）负载氧气，静脉注入糖尿病足动物模型体内，在径向体外冲击波触发下，靶向释放氧气到创面后，创面愈合明显加快。然而，该项研究中的Nano-PFC被静脉注入动物体内，不是创面直接供氧。目前，尚缺少DFU患者局部应用PFC的临床研究。微气泡是流体中微小的气态空洞，常见的微米气泡（1 μm<直径<100 μm）和纳米气泡（直径<1 μm），能增加氧气在液体中的溶解量（约是生理盐水溶解氧含量的8倍），能改善创面氧供，无细胞毒性、相对廉价、操作简单［33］。遗憾的是缺少微气泡作为创面供氧源的临床研究。最近，一项研究［34］报道，采用微针疗法，微针长约500 μm，主要由黑鳞、氧合血红蛋白、甲基丙烯酰明胶构成，直接贴在糖尿病小鼠的创面上，经过近红外线照射，针体中的黑鳞产热，触发氧和血红蛋白解离出氧气，能促进创面愈合。值得注意是链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型，不存在糖尿病血管和神经病变，其临床效果尚不清楚。目前，新型局部供氧载体都处于构想阶段或研发初期，缺少相关的临床研究或市场成品，更缺少安全性和有效性评估。尽管如此，在DFU辅助治疗方面，新型局部供氧载体仍有广阔的发展前景。
五、局部氧疗国内发展现状
一项研究［35］应用自制硅胶袋气袋加压给氧辅助治疗糖尿病足，1次/d，每次30~45 min，治疗4周后，局部加压氧疗组有效率高于与对照组，但是差异无统计学意义（分别为88.3%和77.4%，P>0.05）。这可能与创面床局部压力过高有关。因为局部氧压大于毛细血管压时，会使毛细血管塌陷甚至闭塞，影响溃疡周围组织血供，降低治疗效果。建议局部氧疗时，创面床周围的气压应限制在20 mmHg以下［26］。负压封闭引流能清除创面床上的坏死组织和分泌物，有利于氧气扩散［36］。因此，有研究采用氧气管连接负压封闭引流的冲洗管，氧气被输送到与创面完全接触的敷料内，制成简易的局部氧疗装置。最近，一项研究［37］应用微氧伤口治疗仪辅助治疗DFU，给氧流量3 L/min，湿度65 %，2个月后，局部氧疗组创面愈合率高于对照组［分别是50%（20/40）和25%（10/40），P<0.01］。综上，国内研究结果支持局部氧疗的可行性和有效性，但是从耗氧量、持续治疗时间、治疗期间患者的能动性、居家使用等方面考虑，专业型CDO装置占有优势。另外，向创面输送高流量氧气是否影响创面床的微环境，间歇性高流量给氧与持续低流量给氧的优劣关系，缺少相关研究。目前，国内已开展主题为CDO联合MWT治疗慢性创面的临床试验，研究对象包括DFU患者［38］。
综上所述，DFU患者进行局部氧疗有相应的理论基础和证据支持，但是尚缺少高质量循证证据支持。局部氧疗具有形式多样，使用方便，相对安全，性价比高等优点，它可能是部分DFU慢性创面患者的理想选择。尽管如此，单纯的局部氧疗既不能满足治疗需求又不符合伦理原则，多学科协作和标准治疗在DFU治疗中不可缺少。国内研究团队还需设计高质量临床研究，探索局部氧疗作用机制、适用人群、最优方案，使DFU患者从中获益。
参考文献 略
来源：中华糖尿病杂志