文献速递 | 晚期肺癌的动脉介入治疗（一）
为了让更多的介入医生了解这篇文章的内容，我们有幸邀请到了中国医科大学附属第一医院介入放射科邵海波教授进行了全文翻译并点评。由于全文较长，为了方便读者阅读，我们将分为两期发布。
译者点评
肺癌的动脉导管化疗有着悠久的历史。近年来，分子靶向治疗和免疫治疗使得中晚期肺癌的生存期显著延长，动脉导管化疗因缺乏有力的循证医学证据而逐渐被“弃用”。而经导管栓塞治疗更多充当的角色是肺癌大咯血时的急救措施。文章作者Hori教授是日本大阪IGT诊所的放射科医生，是HepaSphere载药微球的发明人，HepaSphere可高效承载多种化疗药物并在肿瘤局部稳定缓释，Hori教授应用HepaSphere针对肺癌、乳腺癌等的经动脉导管治疗进行了大量的原创性临床尝试，取得了非常好的治疗效果。
译者分析国内肺癌动脉导管治疗没有广泛开展的原因，主要是化疗药物经导管动脉灌注虽然显著提高了药物在肿瘤局部的浓度以及具有肿瘤首过效应等优点，但是缺乏持久性，特别是对于时间依赖性化疗药物来说，因此尚没有得到肿瘤相关学科的广泛认可。而载药微球的应用在很大程度上弥补了之一缺陷。采用化疗灌注序贯载药微球栓塞治疗，满足了针对不同类型肿瘤化疗方案的合理局部应用。
译者曾有幸到大阪IGT诊所观摩Hori教授的手术，收获的心得体会如下：
1）准确的插管是治疗成功与否的关键。国内多数介入医生采用的是DSA血管造影的平面图像获取，由于结构重叠对于一些血供较差的肿瘤不易辨别责任供血动脉。IGT诊所对所有的血管造影均采用CT动脉灌注扫描补充获取断层图像。将微导管插入可疑责任动脉，造影剂以0.2ml/s的速度注射10s后进行CT扫描，可以获得清晰和对比度良好的肿瘤灌注断层影像，也可清晰的观察到危险部位（如脊髓）是否有供血，从而提高治疗的安全性。
2）化疗药物的选择和配伍。参考内科化疗方案，IGT诊所应用灌注+载药栓塞的方式，对于载药率低和非时间依赖性的化疗药物如铂类等进行动脉灌注，对载药率高或时间依赖性药物如蒽环类、伊立替康、多西他赛、雷替曲塞、5-Fu等进行载药微球加载后注射。IGT诊所基于大量临床实践，用药方案非常丰富，对于不同病理类型的肺癌的给予不同给药方案，不同病理类型又分为一、二、三、四线方案，化疗药物的用量仅为全身推荐量的10%-50%。笔者按照IGT诊所的方案在国内进行数例患者的尝试，均获得了非常好的临床疗效。
3）载药微球的用量和栓塞终点把握。Hori教授强调，载药微球的目的是携载化疗药物到达肿瘤内部缓释，而非栓塞动脉达到肿瘤缺血坏死。这样操作的好处是避免载药微球反流回溢至非靶血管，特别是脊髓动脉，增加安全性；避免肿瘤供血动脉闭塞，为重复治疗提供有利条件。但应注意的是，为了保证药物全量进入体内，对于血供差的肿瘤，应灌注至少一半的加载药物，因为载药微球有时不能全部注入。
译者在临床实践中发现，基于载药微球的动脉导管化疗栓塞有着大量的潜在获益人群，他们包括对全身化疗难以实施、难以耐受、以及难以接受的患者，也包括化疗、靶向治疗、免疫治疗失败或需要联合治疗的患者。因为局部动脉化疗仅需全身化疗用药量的半量以下，患者的耐受性极好，几乎没有太多痛苦，患者临床症状的改善度也非常好，因此接受度极高。目前，小包装微球、不同粒径微球的组合使用也使得加载双药或三药成为可能。但是，正如Hori教授所说，与肿瘤内科医生的交流以及进行多中心的临床研究是这项技术能够得以普及的关键和未来的工作重点所在。
摘要
本文回顾了既往经动脉治疗肺癌的报道。支气管动脉灌注疗法于1964年出现，具有很长的历史。经动脉给药治疗肺和纵隔肿瘤，可以保证以较小剂量的抗肿瘤药物获得较好的局部控制。据报道，原发性及转移性（肺）肿瘤均由支气管动脉或其它体循环动脉供血。自1973年起，支气管动脉栓塞术治疗咯血开始应用于临床。栓塞治疗不仅用于治疗良性疾病引起的咯血，也应用于治疗恶性疾病的咯血。近几十年来，经动脉治疗的技术取得了显著提高，这使得对肿瘤进行精准的经动脉选择性插管治疗成为可能。本文总结了动脉介入治疗的现有概念、技术特点和治疗结果，也描述了使用最新导管技术对晚期肺癌进行化疗栓塞所取得的初步结果。经动脉治疗具有良好的局部控制和生存获益。应用小剂量抗肿瘤药物的动脉介入治疗可以减少并发症以及降低医疗费用，使得部分肺癌患者可以从中受益。
背景
据日本国家癌症中心统计，肺癌是发病率、死亡率最高的肿瘤。总体而言，2019年每10万人中有120人死于肺癌。而且，随着年龄的增长，发病率也逐渐升高。(1)
对于经高分辨率CT诊断出的极早期肺癌，包括内窥镜手术及立体定向放射治疗在内的局部治疗是有效的，但总的来说，晚期肺癌的死亡率仍是所有癌症中最高的，尤其是高龄人群的伴随疾病会干扰治疗指南推荐的多种治疗方法。一般来说，经过标准治疗后复发的患者都是晚期患者。额外的全身化疗对晚期或老年患者的价值有限(2)。这些阶段的肺癌治疗是姑息性的，以使患者维持较好的一般状态。
近年来随着分子靶向药物的进展，治疗有时会取得显著的疗效。然而，其无法预知的副作用却是需要解决的新问题。包括免疫检查点药物在内的新药花费极高，可能给医疗资源带来财务问题。包括光子及重离子疗法在内的放疗技术也存在类似的问题。
在这种临床处境下，除了标准疗法以外，晚期肺癌还需要更有效的治疗方法。对于此期的患者，重要的是选择一种最佳方案，它能够理想地控制肿瘤生长，减少不良事件发生，降低医疗成本，并且对生活干扰最小。经动脉化疗栓塞治疗晚期原发性肺癌似乎符合这些标准，可以被认为是静脉注射细胞毒药物治疗的替代方案，其对生活质量的影响也最小。不幸的是，这种方法在临床上应用较少。经动脉给予抗肿瘤药物治疗肺部肿瘤的临床试验从1964年就开始了 (3)。该试验的目的是避免全身毒性，增加靶区抗肿瘤药物的剂量和浓度(4–7)。针对不同病理类型的肿瘤选择合适的药物也是当前临床亟待解决的问题之一。药物剂量可以根据靶肿瘤体积来决定。支气管动脉栓塞术的应用始于1973年，起初用于治疗良性疾病引起的咯血，之后被用于肿瘤引起的咯血，现在已被认为是针对危及生命的咯血的首选治疗方案。
该方法没有被视为标准疗法的原因之一是技术上的困难。由于近些年来医疗技术的提高，动脉介入治疗在技术方面也取得了进步。本文回顾了肺癌动脉介入治疗的历史，并对晚期肺癌血管内治疗的现状进行了分析，最后介绍了我们机构治疗晚期肺癌的临床试验及初步结果。
经动脉灌注的历史
1964年，Viamonte报道了第一例经股动脉入路的支气管动脉造影的系统研究工作(3)。基础解剖和血管造影结果提示了经支气管动脉治疗恶性肿瘤的可能性(3)。1965年，Kahn (8)等人基于肺肿瘤和肺组织由支气管动脉供血的概念，在25名患者中进行了临床试验，并报道了经支气管灌注甲氨蝶呤治疗肿瘤可获得暂时性缓解(9,10)。1969年，Neyazaki等人报导了27例主要以丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶(5-FU)作为外科辅助化疗药物的支气管灌注治疗。他们描述了在X光片上发现有一半的患者肺癌明显缩小，并且没有严重的副作用。许多文献都建议反复治疗以取得更好的疗效(4,6,7)。
尽管早期的临床试验取得了良好的效果，但经动脉介入治疗肺癌并没有成为一种标准治疗方法。原因有很多，治疗技术复杂且成功率受多因素影响，包括医生的技术、血管造影设备的功能和导管等因素(11)。虽然近几十年许多抗肿瘤药物、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂被应用于临床，新的放疗技术也取得了良好的局部控制效果，但仍有许多晚期肺癌患者由于各种原因而无法受益于新的医疗技术。
尽管如此，为使晚期肺癌患者获得更好的疗效，经动脉途径治疗的尝试一直在进行(5,6,10–15)。许多报道称，相较于全身给药的剂量，局部给药剂量更低，局部疗效更好且毒性低(4,8–11,15)。这些试验证实了动脉化疗的重要性，以及重新评估应用最新的经动脉技术治疗晚期肺癌的必要性(7)。
栓塞治疗的历史
1973年Remy等人报道了经支气管动脉栓塞治疗咯血的首个研究(16)。该技术现已被确定为治疗良性疾病(包括支气管扩张、囊性纤维化或肺结核)引起的危及生命的咯血的首选方案(17)。在临床实践中，肺癌引起的咯血也被列入适应证。临床中约30%的肺癌患者会出现咯血(18)，其中10%会出现大咯血(19)。近年来，由于肺结核病例数量减少，肺癌已成为导致肺出血的最常见原因(20)。肿瘤引发的咯血被认为是进行支气管栓塞的良好指征(17,19–23)，临床成功率即止血的有效率高达80%以上(17,20,23)。然而，对于进展期肺癌的患者，咯血的复发率及死亡率很高(21,24)。另一方面，支气管栓塞术使咯血停止延长了患者的生存期。一致的栓塞治疗策略和控制肺癌生长对于取得良好的效果非常重要(20)。
近些年，有文献报道经动脉灌注联合栓塞治疗转移性肿瘤(25–27)。最新的栓塞技术使我们能够使用药物洗脱微球来治疗肿瘤(28)。
经动脉治疗肺癌的现状
在经动脉途径治疗肺癌的漫长历史中，已积累了许多知识和经验。
导管技术
对于肺癌的动脉治疗，有时必须对双侧锁骨下动脉插管，因此经股动脉入路优于桡动脉入路。对于细小、多分枝血供的肺部肿瘤，推荐使用4 Fr指引导管和2 Fr微导管组成的同轴导管系统(21)。术中不推荐使用微导丝导引，因为容易引起血管痉挛使药物难以均匀分布。为防止血管痉挛，我们使用预成型微导管直接对支气管动脉或锁骨下动脉的细小分支进行插管。高分辨率动态CT对于确认个体解剖变异较主动脉造影更为准确(17,29)，血管三维重建可有效指导对主动脉起源的细小支气管动脉进行超选(30)。选择性动脉造影灌注CT对评估靶病灶的动脉血供至关重要(11,26,27)。
肺肿瘤血供
Birnbaum(9)指出肺肿瘤由支气管动脉供血，这是经动脉治疗肺或纵隔肿瘤的根本依据(3,4,8)，动脉造影灌注CT证实了这一点。几乎所有原发性及转移性肺部肿瘤都有体循环动脉的强化(25–27)。肺野内的肿瘤主要由支气管动脉供血，当肿瘤侵袭至纵隔时，胸廓内动脉、膈下动脉以及发自锁骨下动脉的分支都可能通过吻合支参与肿瘤供血(6,11)。侵犯胸壁的肿瘤血供来源于肋间动脉或锁骨下动脉的胸壁分支(11)。应彻底检查所有供血动脉来观察肿瘤染色，以获得更好的治疗效果(11)。支气管动脉有许多解剖变异(3,8,10)。手术或放疗后的患者可能会因血管损伤而出现各种重建的动脉。
血管造影和CT结果
肺和纵隔的肿瘤在造影中通常可见肿瘤染色(3,8,11,17,23)。肿瘤染色对手术成功至关重要(11)。
肿瘤供血动脉常有扩张(6、8、17、23)，但是血管畸形的发生率低于良性病变。体循环动脉-肺动脉，或体循环动脉-肺静脉分流很常见(6)。造影出现早期肺静脉充盈时应避免栓塞治疗(17,24)。动脉灌注CT可十分准确地评估肿瘤血供，即便血管造影没有显示肿瘤的强化，在动脉灌注CT上也通常显影良好(24)。
抗肿瘤药物
自1965年以来，甲氨蝶呤(8)、丝裂霉素C(4-6)、5-氟尿嘧啶(4)、长春新碱(5)、博来霉素(5)、顺铂(2，11，13)、吉西他滨(11)和多柔比星(11)等药物已被广泛应用。这些化疗药物的剂量通常不足全身化疗剂量的一半(11)。近年来，顺铂已成为最常用的动脉灌注药物，未来可能会有更多合适的药物被采用。当肿瘤为多支供血时，应根据每条动脉使肿瘤染色的程度分配用药剂量(11)。新的药物包括分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等尚未报道用于动脉灌注。
栓塞剂
栓塞剂有多种类型。聚乙烯醇颗粒和明胶海绵(17、22)是目前最常用的材料。然而，它们会造成血管损伤导致难以重复治疗。不推荐使用弹簧圈，因为可能使近端血管闭塞导致难以重复治疗。液体材料包括氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)或碘化油可能也不合适，因为它们会损伤支气管壁及食道。许多新近的文献(24-26，28)推荐使用尺寸校准的微球来作为安全有效的外周动脉栓塞剂。对于肺和纵隔肿瘤，微球导致的缺血虽不足以引起坏死，但栓塞剂的作用是使抗肿瘤药物滞留于靶肿瘤中。因此，微球是更为安全有效的栓塞材料。目前，有多种药物可以加载到聚乙烯醇或高吸水性聚合物类的微球上，可实现药物在肿瘤内长期缓释的效果。
并发症
胸痛和发热是支气管动脉栓塞术最常见的轻微并发症，有文献报导发生率为20-50%(4，11，17，20，21，23)。这两种症状可能与栓塞造成的缺血有关，通常是一过性的。目前没有文献提及有导致呼吸功能损害的严重不良事件(5-7，11)。在联合放射治疗时，使用丝裂霉素C灌注可导致食道溃疡(6)。大剂量应用顺铂会造成支气管溃疡(13)。虽然最大耐受剂量以及合适剂量尚不明确(13)，但50mg顺铂可能是避免局部副反应的最高剂量(11)。其它化疗药物的剂量通常被限制在全身化疗剂量的一半以下，以避免全身副反应(11)。最严重的并发症是脊髓损伤(23)。最先进的angio-CT对识别脊髓供血动脉十分有效。栓塞的第二大问题是从支气管动脉直接分流到肺动脉或肺静脉(6,24)，肺动脉分流和肺静脉分流很难区分。栓塞颗粒可通过支气管动脉-肺静脉分流进入体循环动脉，因此仔细观察血管造影图像非常重要。在栓塞过程中，必须仔细观察是否有栓塞剂从靶动脉返流。为防止支气管动脉永久性闭塞，应避免栓塞剂的致密填塞。
局部控制与预后
先前许多文献(4-7，11)指出经动脉化疗灌注后肿瘤明显缩小(20-50%)，但所使用的抗肿瘤药物与目前方案不同。虽然这一结果似乎很难与最近的数据比较，但肺和纵隔肿瘤的缩小是可以充分预期的。重复治疗也提高了治疗效果(4，6，7)。支气管动脉灌注作为一种新辅助疗法，无治疗相关并发症，是可行且有效的(7)。经动脉化疗治疗晚期肺癌的预后尚无比较性数据，但肿瘤缩小可能有助于改善预后(2、7、11、12、15)。
目前还没有文献证实栓塞可缩小肺癌，但最近的一项研究报告称使用药物洗脱微球获得了较好的局部疗效，但其病例数较少(28)。
推荐重复治疗，因为对咯血的控制有助于改善预后。
未完待续...
译者简介
邵海波，教授、博士生导师，中国医科大学附属第一医院介入放射科副主任。
肿瘤介入治疗专家，擅长各部位恶性肿瘤的动脉化疗栓塞、经皮射频/微波/冷冻消融、放射性粒子植入、穿刺活检，肿瘤并发症如恶性胆道梗阻、食道梗阻、肠道梗阻等，以及局部介入治疗联合分子靶向和免疫治疗等。
曾在美国哈佛大学医学院/麻省总医院做访问学者和博士后研究，兼任中华放射学会介入学组青年副主委、中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会常务委员、中国抗癌协会胸部肿瘤微创治疗专委会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专委会常务委员、辽宁省医学会介入医学分会副主任委员等职务，入选2019年度全国名医百强榜肺癌介入诊疗TOP 10 Doctor。
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