治疗相关髓系肿瘤(t-MN)

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治疗相关髓系肿瘤(t-MN)

这类疾病包括治疗相关的AML（t-AML）, 骨髓增生异常综合征（t-MDS）和MDS/MPN （t-MDS/MPN）。它们是此前因为肿瘤性或非肿瘤性疾病接受细胞毒药物化疗和/或放射治疗而发生的晚期并发症。虽然按照原始细胞的数量从细胞形态学的角度可以诊断为t-MDS、t-MDS/MPN或t-AML,但所有这些治疗相关肿瘤最好总的视为一个独特的临床综合征。MPN 发生转化不属于本综合征,因为常常不能确定是由于疾病演变或是治疗相关。

治疗相关的髓系肿瘤涉及细胞毒性药物（表1）

烷化剂

-美法伦、环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、甲基苄肼、卡莫司汀、丝裂霉素C、噻替派、洛莫司汀

电离辐射治疗

-覆盖造血性的骨髓大片区域照射

拓扑异构酶II抑制剂

-依托泊苷，替尼泊苷，多柔比星，柔红霉素，米托蒽醌，安吖啶，放线菌素

其他：

-抗代谢物:硫嘌呤，霉酚酸酯，氟达拉滨

抗微管蛋白药物(通常与其他药物联合使用):长春新碱、长春花碱、长春地辛、紫杉醇、多西他赛（多烯紫杉醇）

流行病学

t-MNs占AML、MDS和MDS/MPN的10-20% ，细胞毒性药物治疗的患者中t-MN的发病率因潜在疾病和治疗策略而异，大多数患者都曾接受过恶性肿瘤的治疗;其中，最近报道的数据表明，约70%的患者接受了实体肿瘤治疗，30%的患者接受了血液肿瘤治疗。在这两个亚群中，乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤分别占最多的病例数。然而，5-20%的t-MN发生在非肿瘤性疾病的治疗之后。对于先前治疗过的非髓系肿瘤，同样比例的病例发生在高剂量化疗和自体造血细胞移植之后。任何年龄组都可能受到影响，但与烷基化剂或放疗相关的风险通常随年龄增长而增加，而与拓扑异构酶II抑制剂相关的风险在所有年龄组都是相似的，发病率随年龄的增加而增加，与老年人中癌症发病率的增加成正比。随着原发性恶性肿瘤预后的改善，癌症幸存者的数量增加，t-MN的发病率预计会增加。

病因学

治疗相关的肿瘤被认为是突变事件的结果，或由细胞毒性治疗引起的造血干细胞和/或骨髓微环境的其他变化，或者通过选择具有突变表型的髓系克隆，显著增加了发生突变事件的风险。只有一小部分采用相同治疗方案的患者发展出t-MN，这一事实表明，一些个体可能由于DNA损伤感知或修复基因(如BRCA1/2或TP53)突变或影响药物代谢和转运的基因多态性而具有遗传易感性，或dna修复机制。然而，大多数病例的潜在发病机制仍不确定。

（表1）列出了t-MN中常见的细胞毒性药物。其他疗法，如羟基尿素(羟基脲)，放射性同位素，左旋门冬酰胺酶，嘌呤类似物和霉酚酸酯，也被认为有致白血病的作用。但是它们在t-MN中的主要作用，如果有的话，目前还不清楚。据报道，化疗期间辅助使用造血生长因子会增加风险。其临床、形态和遗传特征往往与以前接受的治疗有关，尽管同时使用多种药物和联合模式治疗(即化疗加放疗)会导致重叠的特征。

受累部位：血液和骨髓是主要受累部位，但最初表现为髓外骨髓肉瘤也有报道

临床表现

临床公认的t-MNs有两个亚群，t-AML/t-MDS和t-AML/t-MDS/MPN。更常见的是：接触烷基化剂和/或电离辐射后5-10年，这些病例通常表现为伴有骨髓衰竭和一个或多个全血细胞减少的MDS，但也有少数表现为t-MDS /MPN或明显的t-AML。这个类型通常与遗传物质的不平衡丢失有关，通常涉及染色体5和/或7，以及复杂的核型和突变或丢失TP53。第二个类型（t-AML/t-MDS和t-AML/t-MDS/MPN）大约有20 - 30%的病例，有潜伏期(1-5年)，发生于与DNA拓扑异构酶II(拓扑异构酶II抑制剂)相互作用的药物治疗之后。大多数病例没有骨髓增生异常期，但表现为明显的急性白血病，通常与平衡的染色体易位有关。虽然分析t-AML/t-MDS和t-AML/t-MDS/MPN相关可能有一定用处，但是许多患者接受了多种类型（包括这两类药物）的治疗，因此这两类之间的界限并不总是很清楚。大多数t-MN病例在最近暴露后10年内出现，潜伏期很长的AML病例的起源可能与治疗无关。

形态学

大多数患者表现为MDS或急性白血病与多谱系发育不良相关，通常有烷基化剂和/或放射治疗的既往病史，细胞遗传学研究经常发现染色体5和/或7的异常或复杂的核型，通常与突变的TP53有关。外周血显示一个或多个血细胞减少。贫血几乎总是存在，红细胞形态通常以大细胞增多和异形红细胞增多为特征，中性粒细胞的发育异常包括核分叶异常和胞质颗粒减少，嗜碱性粒细胞常增多。骨髓有核细胞可以增多，减少，或正常，常见的是网状纤维化。大多数患者可有粒系造血异常和红系造血异常。巨核细胞数量不定,但大多数病例可见到各种大小的发育异常的巨核细胞,表现为单个核或核分叶少或分开的多个核。表现为骨髓发育不良和血细胞减少的病例可能被诊断为t-MDS或t-AML，这取决于原始细胞百分比，但原始细胞百分比在本组具有显著的预后意义。MDS的相关特性尚不清楚。在骨髓增生异常期的病例中，约有一半的骨髓原始细胞< 5%，但它们通常表现出较低的细胞遗传学风险。t-MDS、t-AML或t-MDS/MPN的诊断应包括相关的细胞遗传学异常。

在20-30%的病例中，t-MN的最初表现是明显的急性白血病，没有之前的骨髓增生异常期，这些病例通常发生在拓扑异构酶II抑制剂治疗后，并且大多数与重现性的平衡染色体易位有关。这经常涉及11q23 (KMT2A，以前称为MLL)或21q22.1(RUNX1)并具有与这些染色体异常相关的新生急性白血病的形态学特征。虽然有少数病例表现为MDS或有骨髓发育异常的特征。许多病例在形态学上归类为单核细胞白血病或粒-单细胞白血病，但是一些病例在形态和细胞遗传学上与在重现性遗传学异常的AML的亚型中观察到的相同，包括治疗相关的急性早幼粒细胞白血病合并PML-RARA，这些患者应该诊断为t-AML并注明相应的细胞遗传学异常。例如,t-AML伴t (9; 11) (3; q23.3)。

免疫表型

在t-MN中没有特异性的免疫表型。t-MNs的免疫表型研究反映了其基础的形态学的异质性，且常与其对应的原发性疾病的改变相似。原始细胞一般CD34阳性，并表达泛髓系标志（CD13,CD33和MPO）。虽然有报道称在一些t-MN患者的肿瘤细胞中MPO表达下调。成熟的骨髓细胞可能表现出与正常骨髓细胞不同的抗原表达模式，流式细胞仪研究成熟细胞(特别是中性粒细胞)的光散射特性可能发生改变。骨髓活检中p53阳性细胞的免疫组化染色已被证明与TP53突变密切相关，预后较差。

遗传学

90% t-MN患者>的白血病细胞呈异常核型，细胞遗传学异常通常与潜伏期之间的最初治疗和白血病的发病有关，也与特定的细胞毒性药物有关。约70%的患者有非平衡的染色体异常，最常见的部分损失5q，缺失7号染色体，或缺失7q。在复杂的核型中，5q的丢失通常与一个或多个额外的染色体异常有关。

如del(13q)， del(20q)， del(11q)， del(3p)，缺失17p或17号染色体，缺失18或21号染色体，或缺失8号染色体。高达80%的del(5q)患者由于17p异常而导致TP53突变或缺失。：这些变化通常与长潜伏期、骨髓增生异常期或具有骨髓增生异常特征的t-AML相关。烷基化剂和/或放射疗法。另外20-30%的患者有平衡移位。包括t(9;11)(p21.3;q23.3)和t(11;19)(q23.3; p13.1);21q22.1，以及t(8;21)(q22;q22.1)、t(3;21)(q26.2;q22.1)等异常。如t (15、17)(q24.1; q21.1)和inv(16)(p13.1q22)。这些易位通常与短潜伏期相关，通常表现为t-AML，没有提前的骨髓增生异常期,与先前的拓扑异构酶抑制剂治疗或单独放疗有关。

一小部分t-MN患者的核型明显正常.突变分析表明，TP53突变在多达50%的t-MN病例中发生(大大高于新生AML或MDS),与较差的生存率相关。其他报道的最常突变的基因是TET2, PTPN11, IDH1/2，NRAS和FLT3，但它们的临床意义，如果有，尚不清楚.

预后：

t-MNs的预后一般较差，尽管它受到相关核型异常以及接受细胞毒性治疗的潜在恶性肿瘤或疾病共病的强烈影响。一般报道5年生存率小于10%。与染色体5和/或7异常、TP53突变和复杂核型相关的病例，其预后尤其差，不论表现为明显的t-AML或tMDS情况下，中位生存时间< 1年。

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WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues-International Agency for Research on Cancer Lyon, 2017

WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues-第四版 主译：周小鸽 陈辉树-2011年4月 诊断病理学杂志社

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