【巅峰对话】章必成教授：与时俱进更新ICI临床应用指南，展望免疫治疗新前景
当前我国肿瘤治疗已全面步入免疫治疗时代。随着可选免疫治疗药物的不断增多，以及免疫治疗相关不良反应的涌现，如何规范免疫检查点抑制剂（ICI）的临床应用是迫在眉睫的问题。为此，中国临床肿瘤学会（CSCO）在2020年出版了全球首部ICI临床应用指南。2021年，该指南迎来了第二版的更新。在免疫毒性及肿瘤相关疾病管理专场，【肿瘤资讯】特别邀请到武汉大学人民医院章必成教授就我国免疫治疗现状、指南更新要点及免疫治疗未来发展进行分享。
武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科副主任，副主任医师，博士，硕士生导师
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员兼肿瘤伴随诊断与治疗专家组副组长
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员
《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家
《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家
巧做加减法，确保指南先进性、科学性与权威性
章必成教授：中国肿瘤的治疗已经全面进入免疫治疗时代，诸多ICI不仅在晚期恶性肿瘤治疗中取得很好疗效，并且在部分恶性肿瘤的新辅助治疗或辅助治疗中也取得了一定的成绩。随着可选择ICI的不断增多，以及免疫治疗相关不良反应的涌现，临床医生和患者也面临着许多新问题需要解决。为了规范ICI的临床应用，CSCO免疫治疗专家委员会在2020年出版的全球首部ICI临床应用指南的基础上进行了更新。
此次2021版指南根据临床实际问题进行内容的“加法”与“减法”更新，以确保指南的先进性、科学性和权威性。所谓“加法”，即在指南中增加了一些新的药物和新的适应证，并对部分专家推荐级别进行了升级。所谓“减法”，即因为Ⅱ期研究结果未能得到Ⅲ期临床试验验证而被美国FDA剔除适应证的部分专家推荐进行了相应的更改。2021版指南的修订于2020年底开始进行，不仅在专家推荐内容、注释、参考文献等进行了全面的更新，而且尽量与CSCO单瘤种指南内容保持同步。
2021版指南七大更新要点
章必成教授：就ICI的选择问题，国际上有NCCN指南、ASCO指南，国内有CSCO单瘤种诊疗指南进行指导，但考虑到免疫治疗的特殊性，CSCO免疫治疗专家委员会专门编制了ICI临床应用指南，希望临床医生在实际工作既要参考国外指南及CSCO单瘤种指南，也要参考CSCO ICI临床应用指南。2021年版的指南较上一版进行了较大的更新，主要涉及七个方面的内容：
（1）2021版指南中新增了胸膜间皮瘤章节，使得ICI临床应用的肿瘤类型增加至17个。
（2）随着临床试验结果不断公布，新的适应证陆续获批，多个ICI加入临床应用推荐中，部分推荐级别进行了升级。
（3）近两年来，多个国产ICI的重磅研究得到阳性结果，并陆续获批用于临床。在2021版指南中，对国产药物进行了重点推荐，尤其是在晚期非小细胞肺癌领域。
（4）基于部分Ⅲ期临床试验公布了阴性结果，较之前Ⅱ期临床研究结果相反，故而对少部分恶性肿瘤的免疫治疗推荐级别进行了下调，甚至剔除，使得本指南更加客观、理性，且与时俱进。
（5）免疫治疗不仅推荐用于晚期实体瘤的后线治疗、二线治疗，甚至一线治疗，在部分瘤种的新辅助治疗和术后辅助治疗中也新增了临床应用推荐，如食管癌的术后辅助治疗，乳腺癌的新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗等。
（6）基于免疫单药治疗疗效有限，在临床工作免疫联合治疗更为多见，如免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、双免疫联合治疗等。在2021版指南中，除了关注传统的免疫联合化疗之外，还重点关注了免疫联合抗血管生成治疗及双免疫联合治疗。
（7）坚持精准化治疗：不论是2020版指南，抑或2021版指南，我们都一直坚持该原则。在2021版指南中，我们更加强调需要根据生物标志物，如PD-L1、dMMR/MSI-H等为指导，筛选出优势人群，以尽可能将这部分患者的生存获益最大化。
免疫治疗未来展望
章必成教授：以ICI为代表的新型免疫治疗确确实实为肿瘤患者带来了很好的疗效，但也需意识到我们对免疫治疗的认识可能才刚刚开始，在未来仍有许多问题值得我们进一步探索与思考。概而言之，有以下八个研究方向：
（1）如何进一步提高免疫治疗的疗效：现有药物如何组合才能获得更好的疗效？是否要开发除外PD-1/PD-L1抗体的新型ICI，如LAG-3抗体、TIM-3抗体、TIGIT抗体等，以及所谓的双靶点二代ICI？
（2）寻找合适的生物标志物以更好地指导治疗：现有的一些生物标志物，如PD-L1、TMB、MSI-H等，并不是完美的生物标志物，也无法解决所有问题。为此，我们希望对生物标志物进行优化或联合，以期找到免疫治疗更精准的人群。
（3）免疫治疗的安全问题：随着免疫治疗的普及，免疫治疗相关不良反应也大面积涌现。自2019年CSCO出版了全球首部ICI相关的毒性管理指南，2021年也对该指南进行了更新。虽然通过激素分级治疗能够解决大部分免疫相关毒性问题，但仍对很多危重或难治性的不良反应束手无策，患者死亡率较高，因而免疫治疗的安全问题需引起进一步关注。
（4）明确原发性或获得性耐药机制：不论是免疫单药治疗，还是免疫联合治疗，耐药均是一个大问题。耐药分为原发性耐药和获得性耐药两类，但我们对其机制并不清楚，而如何克服耐药，亦不够完善。
（5）探索免疫治疗的反应模式：免疫治疗与既往的化疗、放疗在反应模式上存在一些区别。目前我们知道的免疫治疗反应模式有持久反应、耐药、假性进展、超进展及分离模式等。在临床工作如何鉴别和应对不同的反应治疗模式也是需要重点考虑的问题。
（6）探索免疫联合治疗的最佳模式：免疫联合治疗是近年的热点，但我们对其最佳模式尚不清楚。例如，不同药物之间的配伍；免疫与放疗组合的时间问题，是同步抑或序贯；联合治疗的安全性问题等，都需要进一步探索。
（7）积累中国人免疫治疗数据：目前我们使用的免疫治疗数据大部分为国外的数据，无论是帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，相关数据多来自国外。但国外的疗效数据和不良反应是否能照搬至我们中国人身上尚无定论。未来，或可利用国产免疫药物做出中国人自己的数据，以指导我们中国的临床实践。
（8）精确评估免疫治疗疗效：免疫治疗疗效评估是我们不得不面对的大问题。既往在化疗、放化疗时代，使用Recist 1.1标准就可解决疗效评估问题，但在免疫治疗时代，上述单一标准可能会误把假性进展当成真性进展，并且可能在疗效尚未表现时即停药判断为进展。未来，如何找寻最合理的模式以评估免疫治疗疗效是我们需要进一步研究的重大问题。
排版编辑：熊凡