高峰论坛“工艺验证和清洁验证新理念”模块，将对“基于ISPE基准指南的清洁验证生命周期实施”做详细讲解
按清洗位置对清洗方式分类，可将清洗方式分为在线清洗与离线清洗两类。按自动/手动清洗方式分类，可将清洗方式分为自动清洁、手动清洁两类。手动清洗为了确保清洁程序的重现性，需要建立文件进行详细的过程描述，操作人员的培训、充分的监控、清晰的书面清洁程序有助于确保手动清洁的一致性。自动清洗通常不涉及人员介入，清洗系统通常对不同的清洗行程进行编程，采用自动清洁方式可对自动清洗的行程和参数进行一致、稳定的监控。大型设备的清洗可以在设备的安装位置进行，一般与其用于生产时的布局非常相似，在线清洁可以是自动或手动清洁工艺。在线清洁系统利用喷洒装置将清洁剂覆盖工艺设备表面，并通过物理冲击除去残留物，喷淋球可以是静止的或运动的（如旋转、摆动），这些系统通常被用来清洗大件的设备，如混合罐、流化床、反应器等。在反应器中煮沸一些挥发性溶剂，当溶剂的蒸汽在设备表面冷凝，可以溶解表面上的残留物。这种方法需要选用一种不会对下批产品质量造成不利影响的安慰剂，这种方法的原理是当安慰剂在设备中流动时，会将上批产品的药物残留和工艺残留清除，这种方法的优点是安慰剂在设备中的加工过程与实际生产的产品一样，因此安慰剂与下批产品以同样的接触方式接触表面，缺点是成本高，而且难以证明该清洁工艺的有效性。
对于安装后较难清洗的设备小部件及便携式工艺设备，通常拆卸后转移到另一个指定的清洗间进行自动或手动清洗，手工操作是离线清洗中不可缺的，一般需要在文件中详细描述，并进行相应的培训。
不管采用何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。
从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面做出规定：
⑴ 清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求；
⑵ 所用清洁剂的名称和主要成分；
⑶ 清洁剂的配制方法；
⑷ 清洁剂接触表面的时间、温度、流速等关键参数；
⑸ 淋洗要求；
⑹ 生产结束至开始清洁的最长时间；
⑺ 连续生产的最长时间；
⑻ 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。
清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除，随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理，满足以上要求并且应尽量廉价。根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。从验证的角度，不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜提倡采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成。使用这类清洁剂后，还会带来另一个问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准。应尽量选择简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。水通常用于药品前淋洗、淋洗后和使用稀释液的配制，但是对于水容易清洗的残留物，水也可以直接作为清洗剂使用。清洗用的水包括自来水、软化水、纯化水、注射用水等，通常情况下，用于最终淋洗的水质至少与药品生产用水相当，清洁用水的质量还应符合适用其用途的化学、微生物与内毒素限度要求。有机溶剂一般用于原料药合成工艺中的清洁，溶剂的选择基于残留物在溶剂中的溶解性，与水不同之处在于，有机溶剂可以采用溶剂回流清洗法。但其存在安全环保等方面的影响，所以一般工厂会首选水作为清洁剂。酸碱溶液的强酸碱性会促进水解，对大分子有机物进行水解破坏，使残留物结构简化易于清除。酸碱清洁剂有组分单一、价格低廉同时容易清除等优点，但是市售清洁剂中，如氢氧化钠，对于强烈吸附或干燥的残留的清洁效果有限，并且还有一定的吸潮性和污物悬浮作用。配方清洁剂含多种成分，利用不同的清洗机制，因此具有更广泛有效的清洁作用，除了具有市售碱的碱性作用和水解作用外，配方洗涤剂可能提供更好的润湿和污物渗透性，乳化等相互作用。应在设备的清洁规程中规定一台设备需要拆卸的程度，大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、固体制剂一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度，小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有示意图，以使操作人员容易理解。预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需要进行预洗。预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。预洗所用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程序净化（如过滤）的饮用水已经足够，使用水管或手持高压喷枪以新鲜的流水冲洗设备以除去残留物。对于残留物物理性质差异较大的情况，有的企业希望制定一份产品与预洗参数如水温、压力、时间等一一对应的对照表，由操作人员按实际产品选择参数。这种方法在实施时并不十分理想。由于操作人员的素质及习惯，从一大堆方案中去选择应当采用的方案反而容易造成差错，比较简单而切合实际的方法是让操作者检查是否还有可见的残留物，让他们持续喷洗设备直至可见残留物消失，以此作为预洗的终点。因此操作者判断预洗完成与否的标准必须尽可能的明确，特别是应检查的部位。例如可在规程中作出这样的规定，用热的饮用水持续喷淋机器的所有表面，使所有可见的残留颗粒消失，特别注意检查不易清洁的部位。清洗程序的操作参数（如清洁剂种类、浓度、接触时间、残留物的特性、污染条件），还包括清洗设备的特性，自动化的清洗路径，清洁环境的顺序，每步的流速，在投入使用前都需要确认。清洁程序每一步均包含4个参数，分别是时间、动作、浓度及温度。这四个参数是互相联系的，且会对清洁周期中的每一阶段的成功存在直接关系，比如通过对清洁剂的加热以提高去污能力。作为清洁参数的变量需要确定，清洁参数的可接受范围作为清洁程序开发工作的一部分进行建立。被定义为清洗步骤的时间的长短，在一个清洗步骤中，可以采用两种方式来进行定义和测量：直接法与间接法，直接法时可使用作为控制系统中的计时器测量时间。也可以通过间接法测量时间，例如在淋洗时，有时通过测量体积来代替测量时间，因为通过体积和流速可以确定时间。对于最终淋洗水，普遍会增加测试要求，如电导率。被定义为清洁剂的流体动作。如浸泡，洗涤，冲击，湍流。搅动能够提高清洁剂的有效性和清洁工艺的效果。典型的手工清洗包括浸泡和擦洗，以达到清洁效果。自动清洁程序通常采用冲击流或湍流作为清洁动作。清洁程序需明确清洁动作。流速是清洁剂和清洗水在流经设备时的重要参数，应该在清洁工艺的每个步骤中规定流速并进行确认。喷淋装备要具有最大和最小流量的要求，管道的淋洗流速要确保形成湍流。直接影响清洁程序是否能够成功，化学清洗剂可以是浓缩型的稀释后使用。清洁效果与清洁剂的浓度有关系，清洁剂使用太少可能达不到清洁效果，使用太多来自清洁剂的残留可能难以去除，并需要使用大量的淋洗。通常，对于碱性清洁剂达到最佳清洁效果的方法可以是在搅拌状态下提高温度或延长湍流淋洗周期的时间。化学清洗剂在采购和处置方面，均会产生不小的资金投入，因此确定正确的浓度以保证清洁效果是极为重要的。清洁剂添加的自动系统，必须具有可重现性。不管采用何种添加方式，确认清洁剂浓度有助于证实该方式的一致性。对于自动清洁程序，电导率测试是最容易测试强碱或强酸清洁剂浓度的方式。应能够通过清洁剂的化学组成在线测试出清洁剂浓度的异常变化，例如一些清洁剂添加系统以体积进行控制并采用电导率测试作为确认方法。当电导率超出预设值时，就会报警，允许的范围需来自清洁程序开发的数据。清洁程序中不同步骤的最佳温度范围会有所不同，初始清洁剂典型的温度为室温，目的是最大程度的去除变性或降解产物和最大程度的稀释产物。清洁剂经过加热以提高效果，最终清洗水可通过高温以加快干燥速率和提高任何工艺及清洁剂残留的溶解性。
