贝伐单抗靶向治疗胶质瘤全面解读
脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。其中胶质母细胞瘤 （ＧＢＭ）的发病率最高，占全部胶质瘤的一半，年发病率约为3.20/10万。GBM主要影响年龄＞50岁的成年人，男性发病率高于女性。从临床表现来看，GBM通常病情凶险且复杂。这类肿瘤生长迅速，并具有高度侵袭性，常累及生存所必需的脑组织部分。肿瘤细胞浸润入正常脑组织，极难实现完整的手术切除，且术后易复发。组织学分析发现，这类肿瘤存在高度的异质性和复杂性。
在过去50年间，GBM的治疗策略发生了一系列演变，从上世纪60年代以单纯手术治疗为主，发展至目前以术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步并辅助化疗（Stupp方案）为新诊断GBM患者的标准治疗方案。 虽然治疗策略上有所进展，但在过去30年间，新诊断GBM患者的生存改善并无突破。几乎所有的GBM患者在一线治疗后都会复发，复发时疾病状态往往发生显著的临床变化，包括神经症状和体征的不断恶化，大多数复发性GBM患者的预期寿命不足1年。复发性GBM的治疗选择包括再次行手术、放疗以及辅助系统治疗，包括细胞毒化疗、血管生成抑制剂和免疫治疗，但目前尚无针对复发性GBM的标准治疗方法。手术在复发性GBM患者中的作用有限，仅适用于局部复发的患者。临床数据证实化疗药物治疗复发性GBM的效果也很有限。
靶向治疗是在分子水平上，应用针对明确的生物标志物设计的药物，瞄准和杀伤肿瘤细胞。这种治疗方式是识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因、基因谱或蛋白，以此确定针对特异性靶点的一种治疗方法。在胶质瘤综合治疗过程中，分 子靶向治疗是临床研究的热点。这些分子靶向通路 主要涉及肿瘤细胞的生长、抗凋亡、促侵袭等重要的 生物行为。通过研究证实分子通路中与肿瘤进展有关的核心基因，进而设计对应的靶向抑制分子药物，是实现抗肿瘤的有效方法。目前，被应用的分子通路主要包括：Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ，ＲＡＳ／ＭＡＰＫ，Ｎｏｔｃｈ，Ｒｂ和脱乙酰化等。用的分子靶向药物有血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）抑制剂（贝伐单抗）、酪氨酸激酶抑制剂、细胞表面受体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶 抑制剂等。本文着重介绍贝伐单抗的近年来的临床中的治疗情况 。
一、贝伐单抗靶向治疗胶质瘤机制
贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可结合VEGF-A抑制其与VEGF受体-2（VEGFR-2）结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果。GBM组织学来看是一种血管源性肿瘤，以坏死和微血管增生为特征，新生血管生成是GBM生长及预后不良的关键因素。因此，抑制新生血管生成作为GBM的一个重要的潜在治疗靶点而逐渐受到研究者关注。
研究发现，GBM患者脑脊液中的VEGF水平相比较低级别胶质瘤患者明显升高，而且GBM患者术后瘤床残腔内的VEGF水平也明显高于间变性星形细胞瘤或健康对照者。体外研究表明，通过病毒介导的针对内源性VEGF的反义方法能够抑制人胶质瘤生长。
贝伐单抗能够特异性地与ＶＥＧＦ结合（主要与ＶＦＧＦ—Ａ结合），减弱 或阻止ＶＥＧＦ与血管内皮细胞表面的ＶＥＧＦＲ一１、ＶＥＧＦＲ－２结合，并阻断ＶＥＧＦＲ介导的下游信号转 导通路，抑制其生物学活性，减少肿瘤新生血管的形成，使肿瘤生长受限。此外，ＶＥＧＦ诱导生成的肿瘤血管存在结构和功能的异常，血管渗透性增加，组织 间压力增高，影响抗肿瘤药物到达肿瘤组织，导致放 化疗的疗效降低。而贝伐单抗可使肿瘤血管正常化，改善血管通透性，增加肿瘤组织有效药物浓度， 发挥其抗肿瘤作用。 国外大型机构做的贝伐单抗治疗ＧＢＭ的临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供了较多思路。
国外贝伐单抗临床试验进展
二、新诊断GBM使用贝伐单抗治疗的关键研究临床结果
一线治疗后一旦出现疾病进展，绝大部分GBM患者预后较差，且有相当比例（40%）的患者因无法生存至接受二线治疗或不符合二线治疗条件而未接受后续治疗。因此提高一线治疗的获益对于改善GBM患者预后至为关键。相对较早期的多项Ⅱ期研究为含贝伐珠单抗方案用于GBM一线治疗的效果提供了证据支持，其后开展的两项Ⅲ期研究（AVAglio和RTOG0825）进一步评价了贝伐珠单抗用于新诊断GBM患者一线治疗的临床获益。AVAglio研究和RTOG0825研究均为前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机临床临床研究，主要终点都是OS和PFS。
从PFS结果来看，两项研究均显示新诊断GBM患者使用含贝伐珠单抗治疗方案可达到有统计学意义或接近统计学意义的PFS获益：AVAglio研究中贝伐珠单抗组的中位PFS为10.6个月，安慰剂组为6.2个月，HR 0.64，P＜0.001；
RTOG0825研究中贝伐珠单抗组的PFS为10.7个月，安慰剂组为7.3个月（HR 0.79，P=0.007，预设的显著性阈值为0.004）。但这两项研究均未显示出贝伐珠单抗用于新诊断GBM患者可达到显著的OS获益。虽然从生存数据来看，一线治疗中使用贝伐珠单抗并未明显延长新诊断GBM患者的存活时间。但AVAglio研究的纵向分析结果显示，贝伐珠单抗治疗可改善GBM患者的生活质量，由此凸显了贝伐珠单抗治疗延长新诊断GBM患者无疾病进展时间的价值。
对AVAglio研究的无疾病进展期间HRQoL进行评估后发现，标准方案加用贝伐珠单抗治疗可延长新诊断GBM患者HRQoL稳定或改善的时间。基于总体健康状况量表分析发现，贝伐珠单抗治疗可明显改善无恶化生存时间（P＜0.001），并延缓至疾病恶化时间（P=0.0041）。AVAglio研究还发现，标准方案加用贝伐珠单抗可改善新诊断患者日常生活活动能力的功能独立性，PFS期间Karnofsky体能状态（KPS）评分≥70的中位持续时间在贝伐珠单抗组为9个月，安慰剂组仅为6个月。
此外，一线加用贝伐珠单抗治疗可减少患者对糖皮质激素的需求。数据显示，在AVAglio研究的无疾病进展期间，贝伐珠单抗组基线时接受糖皮质激素治疗患者停用激素治疗的比例为66%，安慰剂组为47%；基线时未接受糖皮质激素治疗的患者至开始激素治疗的时间在贝伐珠单抗组为12.3个月，明显长于安慰剂组的3.7个月，P=0.0018。RTOG 0825研究则发现，相比安慰剂组，贝伐珠单抗治疗对无进展治疗期间的患者生活治疗无明显影响。线性模型显示，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗组至神经认知功能下降的时间无明显差异。针对复发性GBM的BRAIN研究和BELOB研究也观察到了类似的结果。
因此综合来看，贝伐珠单抗用于新诊断GBM患者一线治疗有一定临床获益。贝伐珠单抗显著延长了确诊后至首次疾病进展的时间，GBM疾病进展延迟出现与患者临床获益的关键指标如HRQoL和KPS保持稳定或改善强烈相关。也就是说，在肿瘤复发前延长疾病控制时间对尽可能长时间地保护GBM患者的生活质量，降低家庭和社会陪护负担至关重要。
三、复发性GBM使用贝伐单抗治疗临床效果
2005年，Stark Vance首次报告了贝伐珠单抗用于复发性GBM的临床试验结果。这项包括了21例复发性GBM患者的Ⅰ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合伊立替康方案用于这一人群的安全性良好，疗效可靠，缓解率42%，6个月无进展生存率改善（从30%提高至46%）。2009年5月，基于两项Ⅱ期临床研究（AVF3708g和NCI 06-C-0064E）结果，贝伐珠单抗通过了美国FDA的加速审批，单药用于既往治疗失败的复发性GBM患者。AVF3708g（BRAIN研究）是一项多中心、开放性、非比较性的随机对照Ⅱ期临床研究。
研究纳入了167例既往接受过放疗或TMZ治疗的复发性GBM患者，受试者随机分配接受贝伐珠单抗单药或贝伐珠单抗联合伊立替康治疗，治疗持续至出现疾病进展或无法耐受的毒副反应，贝伐珠单抗单药组患者可交叉至联合治疗组。这项研究的主要终点是6个月PFS和客观缓解率（ORR，由盲态独立评审机构评估）；次要终点包括PFS、总生存（OS）和缓解持续时间（DoR）。值得注意的是，这项研究是非比较性的，研究者将两个试验组的数据与假设的历史对照组和其他GBM挽救性治疗数据进行了对比。
结果显示，相比历史对照组，贝伐珠单抗单药治疗就可达到有临床意义的获益：贝伐珠单抗单药组的6个月PFS为42.6%，明显高于历史对照组的15%，P＜0.0001；贝伐珠单抗单药治疗的ORR为28.2%， 而历史对照组的ORR仅为5%，P＜0.0001。贝伐珠单抗单药治疗的中位缓解持续时间为5.6个月。NCI 06-C-0064E是一项单臂单中心Ⅱ期研究。48例既往接受过重度治疗的患者接受贝伐珠单抗单药治疗，疾病进展后则加用伊立替康。结果显示，贝伐珠单抗单药治疗的6个月PFS率达到29%，6个月OS率为57%，中位OS为31周。
近5年发表的多项贝伐珠单抗治疗复发性GBM的随机对照研究主要评价了贝伐珠单抗联合细胞毒药物用于复发性GBM患者的治疗结局。2014年发表的BELOB研究旨在评估贝伐珠单抗单药、洛莫司汀（LOM）单药和贝伐珠单抗联合LOM治疗复发性GBM患者的疗效和安全性。这项Ⅱ期随机对照研究纳入了153例接受放疗或TMZ治疗后首次出现复发的GBM患者。结果显示，贝伐珠单抗联合LOM治疗相比两个单药治疗组，PFS（9个月PFS：BEV+LOM 63% vs BEV 38% vs LOM 43%）和OS（12个月OS BEV+LOM 48% vs BEV 26% vs LOM 30%）均改善，且无预计外的安全性事件发生。
四、贝伐单抗联合替莫唑胺并不能延长II/III级胶质瘤患者的PFS
基于这些数据，研究者认为值得进一步开展研究来证实该研究的结果，而不必一味追求单药治疗。由此促成了EORTC 26101（MO22968）Ⅲ期随机对照研究的开展，该研究纳入437例复发性GBM患者，以2 : 1随机分配进入LOM联合贝伐珠单抗组或LOM单药组，主要研究终点是OS。结果显示，相比LOM单药治疗，联合贝伐珠单抗方案组的PFS延长了2.7个月（LOM单药1.5个月 vs BEV+LOM 4.2个月，P＜0.001），ORR也明显提高（LOM 14% vs BEV+LOM 41.5%，P＜0.0001）。但遗憾的是，贝伐珠单抗联合治疗方案并未获得明显的OS获益。因此，未来的挑战在于确定哪些患者可从这种治疗中获益。
贝伐珠单抗常用于治疗复发性WHO II和III级的胶质瘤，但缺乏随机临床研究证实其疗效，近期Lancet Oncolgy杂志发表一项研究，为进一步确认贝伐珠单抗的治疗疗效，研究者进行了一项II期随机对照研究，评估贝伐珠单抗联合替莫唑胺治疗首次复发的未携带1p/19q 缺失的II或III级胶质瘤患者的疗效和安全性。研究结果显示在未携带1p/19q缺失的WHO II和III级复发性胶质瘤患者中，替莫唑胺联合贝伐珠单抗并不能改善患者的生存期和生活质量。后续关于1p/19q完整的II或III级脑胶质瘤患者的研究，应该进一步区分IDH突变状态。
五、贝伐单抗“八大副作用”及处理
由于贝伐单抗主要是作用于新生血 管，也易抑制正常新生血管的形成，会导致一些不良 反应。其中发生频率最高的包括高血压（发生率高达４２．１％，高血压危象的发生率可达１．０％，一般可 通过口服抗高血压来进行有效控制）。发生率较高的不良反应包括：高血压 、疲劳乏力、腹泻腹痛（如下表）。
而严重的不良反应则包括胃肠道穿孔、手术伤口开裂，伤口愈合并发症、重度或致死性 出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反应、输液反应、中性粒细胞减少症、感染概率增加等。临床上值得关注。故而应用贝伐单抗治疗的患者在短期内（１ 个月）不宜再次手术治疗，以免影响手术愈合。
六、胶质瘤的治疗策略
胶质瘤根据病理分级不同，治疗 策略是不同的，胶质瘤的治疗均是以手术治疗为主要、首要原则，根据 病理及分子等检测结果选择放化疗甚至靶向治疗，良性胶质瘤的化疗靶向治疗是相对有争议的，或需要根据危险因素如年龄、肿瘤增殖速度、手术切除程度等综合分析。要注意的是 ，胶质瘤的预后两个关键指标：生存期及 无进展生存期，只有早发现早治疗及规范良好的治疗策略才是预后的 最佳保证。