吸入污水，高热伴双肺弥漫性结节空洞影
吸入污水，高热伴双肺弥漫性结节空洞影---真菌感染
课件转自“急诊时间”公众号，作者未注明。
病情介绍
患者，男，36岁，因“吸入污水，意识不清5小时”入院。既往体健。患者于2008年3月3日因抢修污水管路时管路爆炸被污水淹没约7分钟后救出，当时意识不清，5小时后送我院急诊科，行气管插管呼吸机辅助呼吸治疗后意识恢复。胸片提示“双肺弥漫性渗出性影”，予以美罗培南、克林霉素以及地塞米松治疗。
入院第2天（2008-03-04）出现发热，体温最高38℃，考虑“双肺吸入性化学性肺损伤合并混合感染（细菌和真菌）”，加用卡泊芬净抗真菌治疗。患者从入院第3天（2008-03-05）开始体温正常，复查胸片提示“双肺渗出性病变明显吸收好转”，并于入院第6天（2008-03-08）撤离呼吸机。
患者入院第7天（2008-03-09）再次发热，体温38.5℃，伴咳嗽、喘憋，胸片提示“双肺弥漫性棉絮样渗出影”。入院第9天（2008-03-11）胸部CT提示“双肺弥漫性结节影，部分有空洞形成”（图5-11-1）。1-3β葡聚糖（G试验）为900pg/ml，诊断“双肺真菌感染”，停卡泊芬净，换脂质体两性霉素B（200mg/d）联合伏立康唑（0.2g b.i.d.），抗生素改为头孢哌酮/舒巴坦和替考拉宁。之后患者咳、喘症状逐渐好转，血象和体温下降，抗真菌联合治疗后8天（2008-03-18）体温开始正常，期间痰细菌培养为鲍曼不动杆菌（3次）、铜绿假单胞菌（2次）和MRSA（3次），真菌培养为头地霉（2次）。抗真菌联合治疗后14天（2008-03-24）再次发热，体温38.5℃，伴有头痛、畏寒，无寒战。入院第25天（2008-03-27）痰真菌培养为尖端赛多孢霉。
入院第29天（2008-04-01）头颅MRI提示“颅内有多发低密度病灶，考虑为脑脓肿”（图5-11-2）。
图5-11-1 胸部CT（2008-03-11）：治疗前肺内多发结节病灶，内有空洞形成
图5-11-2 头颅MRI（2008-03-31）：治疗前颅内有多发低密度病灶 脑脊液检查：压力128mmH2O，细胞总数10×106/L，白细胞4×106/L，氯化物 110mmol/L，糖3.58mmol/L，蛋白63mg/L。脂质体两性霉素B联合伏立康唑治疗后21天（2008-03-31）因肝功能受损停伏立康唑改脂质体两性霉素B联合卡泊芬净。脂质体两性霉素B联合卡泊芬净治疗14天（2008-04-14）后，患者出现左眼畏光、多泪、疼痛和视物模糊。4月21日左眼只有光感，并相继出现腰部、右膝关节、右肩关节疼痛，不能站立。5月3日行右膝关节穿刺，关节液混浊，常规检查显示白细胞满视野，红细胞3~5个/HP，5月5日关节液培养为尖端赛多孢霉（图5-11-3，5-11-4）。
图5-11-3 关节穿刺液沙保罗培养基可见菌落呈白色棉花状，菌落中心有黑心
图5-11-4 镜下可见尖端赛多孢霉菌丝分隔，分生孢子卵圆形，着生于分生孢子梗顶端（乳酸棉酚蓝染色×400） 最终诊断：吸入性化学性肺炎合并全身播散性尖端赛多孢霉感染。
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治疗和转归
入院第68天（2008-05-09）患者再次高热，体温39.1℃。5月10日停卡泊芬净及抗细菌药物，换用脂质体两性霉素B并联合应用伏立康唑抗真菌治疗。患者从两性霉素B联合伏立康唑抗真菌治疗后10天（2008-05-20）体温开始正常。5月26日脑MRI提示“脑脓肿好转，左眼视网膜下积脓，合并视网膜脱落”（图5-11-5）。5月27日胸部CT提示“双肺病灶明显吸收”（图5-11-6）。
图5-11-5 头颅MRI（2008-05-26）：治疗后脑脓肿吸收好转
图5-11-6 胸部CT（2008-05-27）：治疗后双肺浸润性病灶明显吸收 5月29日腰部MRI提示“L4、L5椎体及L4/5、L5/S1椎间盘改变，考虑椎体骨髓炎、椎间盘炎”。脂质体两性霉素B使用97天后（2008-06-16）停用，单独用伏立康唑（200mg，b.i.d.）出院，出院后患者继续口服伏立康唑至2008年3月20日停口服伏立康唑，疗程约1年。患者左眼失明，能日常活动，但丧失劳动力。停药后继续随访。
重要提示
1．年轻男性，误吸污水后急性起病；2．“化学性肺炎（可能合并细菌肺炎）”治疗后好转；3．虽然采取了卡泊芬净预防性抗真菌治疗，仍旧出现“播散性尖端赛多孢霉”感染；4．尖端赛多孢霉感染表现为：双肺多发结节影伴空洞；多发脑脓肿；视网膜下积脓（导致失明）；椎体骨髓炎、椎间盘炎；关节炎并积脓；5．卡泊芬净治疗无效；6．两性霉素B联合伏立康唑治疗，后口服伏立康唑1年，取得好的效果。
析评
尖端赛多孢霉是自然环境中常见的一种霉菌，在土壤、污水、粪便以及腐败的植物中广泛分布。尖端赛多孢霉感染临床较少见，多数引起免疫抑制患者感染，如血液系统肿瘤、器官移植以及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）以及使用大量激素和免疫抑制剂患者感染，但也可引起免疫功能健全患者感染。目前文献报道溺水与尖端赛多孢霉感染有相关性，溺水患者免疫功能往往正常，但可发生由尖端赛多孢霉引起的全身各部位的播散性感染，预后很差，病死率为70%。尖端赛多孢霉感染的微生物学诊断困难。文献报道溺水后诊断时间较晚，平均28天，部分患者为尸检诊断。临床上可从抽吸的脓汁、脑脊液、脑室造瘘引流液、痰液、支气管肺泡灌洗液以及感染的深部组织中培养出尖端赛多孢霉，但是常规培养敏感性低，需标本含有大量尖端赛多孢霉，而且痰液、支气管肺泡灌洗液的黏稠度可影响培养结果，脑脓肿因被包裹可导致脑脊液培养阴性。在培养中也经常见到一些比尖端赛多孢霉生长快速的真菌如曲霉和念珠菌属。另一方面尖端赛多孢霉镜检通常是薄壁、有隔膜和分支的透明菌丝，直径2.5~5μm，不易与曲霉鉴别。
其他常见典型结构为菌丝末端或侧缘的球形厚壁孢子，厚壁孢子直径可长达20μm以上，此时容易与酵母菌混淆。本例患者前期痰培养的病原学种类较多，入院25天时，痰培养显示尖端赛多孢霉，此时患者的临床表现加重，有高热及头痛表现。当患者出现膝关节脓肿时，将穿刺液直接接种培养为阴性，但经血培养增菌后培养出尖端赛多孢霉（64天）。因此，本例诊断“全身播散性尖端赛多孢霉感染”也比较晚。将来利用分子和免疫学等快速和敏感性高的诊断方法可能会提高尖端赛多孢霉感染的诊断效率。通过pubmed检索1980—2007年溺水后尖端赛多孢霉感染共23例，患者都有肺部受累表现，影像学表现为弥漫性肺浸润影或肺脓肿，很少表现为局灶性肺受累。90%患者有中枢神经系统受累，多表现为多发或单发脑实质脓肿，也可表现为脑膜炎、脑炎、脑室炎和中枢血管受累。其他播散的部位包括眼睛（眼内炎）、皮下软组织，心脏（心内膜炎）和骨骼（脊柱椎间盘炎和有滑膜炎的骨髓炎），这些部位的感染可在患者生前得到诊断，但是肾脏、甲状腺、肝脏的感染往往无临床症状，死后才被诊断。
文献报道溺水后尖端赛多孢子侵入人体途径和侵入后感染中枢神经系统的途径可能为靠近大脑的病灶从鼻窦或筛板直接入侵中枢神经系统，头颅骨折后直接接种定植，但报道较多的是患者先有吸入性尖端赛多孢霉肺炎，之后血行播散出现多发性脑脓肿和多部位感染。本例患者症状再次加重时首先表现为咳喘加重，胸部CT提示“双肺多发结节空洞影”，痰培养显示尖端赛多孢霉，之后相继出现中枢神经系统、眼睛、关节和椎骨受累的临床表现，脑部MRI提示“多发脑脓肿灶”，因此本例患者首先肺内吸入尖端赛多孢霉再血行播散至全身。体外药敏试验显示尖端赛多孢霉对咪康唑、伏立康唑和泊沙康唑敏感，伏立康唑的MIC为0.25~0.50μg/ml。对氟康唑和氟胞嘧啶耐药，对两性霉素B、伊曲康唑和酮康唑的敏感性变异较大。体外研究显示联合应用两性霉素B和唑类抗真菌药（咪康唑、伊曲康唑和氟康唑），抗尖端赛多孢霉的活性增强。棘白素的体外抗尖端赛多孢霉活性中介，卡泊芬净抗6株尖端赛多孢霉MIC的几何均数是1.3μg/ml。临床对于尖端赛多孢霉感染的治疗方案仍没有指南性文件。
总结23例溺水后尖端赛多孢霉感染的治疗和预后显示无论是经验性治疗还是目标性治疗，临床起始抗真菌药应用最多是两性霉素B，但是体外药敏试验多显示两性霉素B耐药，分析显示两性霉素B耐药与应用两性霉素B作为一线或唯一抗真菌药治疗后发生的高病死率有关。近4年报道的治疗成功的5例患者都应用伏立康唑进行目标性治疗，疗程没有明确的界定。Chaney报道伏立康唑长疗程（＞1年）治疗可使脑部和肺脏病变不需外科处理。本例患者误吸污水后第二天即经验性用卡泊芬净预防真菌感染，但是1周后肺内出现弥漫性结节空洞影，改脂质体两性霉素B联合伏立康唑抗真菌治疗20天后，病情没有控制，但是因肝功能受损停用伏立康唑，再次应用两性霉素B联合卡泊芬净治疗，病情进一步进展，出现全身其他多部位的感染。在关节液培养出尖端赛多孢霉，明确诊断为“全身播散性尖端赛多孢霉感染”后，再次改两性霉素B联合伏立康唑抗真菌治疗后，患者病情逐渐得到控制，胸部和脑部病灶有所吸收，6月16日开始单一口服伏立康唑治疗，病情一直稳定。
因此，结合文献报道和本例的治疗体会，有污水吸入的患者在经验性抗真菌治疗时，伏立康唑可作为一线用药，不仅治疗的时间要早，而且疗程要长。但是伏立康唑联合两性霉素B是否增加抗菌活性目前还不能确定。总之，有污水吸入患者易出现全身播散性尖端赛多孢霉感染，早期诊断率非常低，预后差，病死率高。因此除了提高病原学诊断技术外，要尽早开始伏立康唑经验性抗真菌治疗，有了病原学依据后长疗程的目标治疗可能会改善患者的预后。
病例来源：人卫临床助手
参考文献
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