导管腺癌在前列腺癌中的研究进展
吴涛，赵劲歌，沈朋飞，朱莎，曾浩（四川大学华西医院 泌尿外科 泌尿外科研究所，成都 610041）
引用本文：吴涛，赵劲歌，沈朋飞，等．导管腺癌在前列腺癌中的研究进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2020，6（4）：12-16．
【摘要】 导管腺癌是前列腺癌的一种组织学亚型，因其独特的来源、形态学和病理特征而被公认为是一种不同于经典腺泡腺癌的独特病理类型。目前对导管腺癌的诊断主要是依据组织形态学，尚无确切的最佳治疗策略，其在前列腺癌中的预后价值亦不明确。本文通过回顾对导管腺癌的认识及其发展、病理特征和诊断标准、鉴别诊断、临床表现、治疗方法和预后，阐述导管腺癌在前列腺癌中的研究进展，探讨其在前列腺癌预后中的价值。
【关键词】 前列腺癌；导管腺癌；腺泡腺癌；病理特征；预后
前列腺癌在西方国家是男性发病率最高的恶性肿瘤，在男性肿瘤相关死亡原因中位居第二[1]。2015年中国癌症统计数据显示，前列腺癌在我国男性恶性肿瘤中的发病率位居第六[2]，根据2016年世界卫生组织的最新分类，前列腺上皮性肿瘤分为腺泡腺癌（acinar adenocarcinoma，AC）、导管腺癌（ductal adenocarcinoma，DA）、导管内癌（intraductal carcinoma，IDC）、鳞状细胞癌、基底细胞癌等亚型（本文中AC、DA、IDC分别特指前列腺腺泡腺癌、前列腺导管腺癌、前列腺导管内癌）[3]。在上述亚型中，DA的发生率居第二位，单纯DA少见，多数病例合并典型AC，其发病率从单纯DA的0.2%～0.4%至混合DA的3.2%～12.7%不等[4,5]。DA最早由Melicow和Pachter[6]于1967年提出，因其独特的来源、形态学和临床、病理特征而被公认为是一种不同于AC的独特病理类型。
1 对前列腺导管腺癌的认识及其发展
DA是由Melicow和Pachter在1967年最先报道的，其最初被认为是由男性胚胎发育过程中米勒管退化为精阜后残余的组织转变而来，且其组织形态学类似于生殖系统的子宫内膜样腺癌，故最先被称为“前列腺子宫内膜样腺癌”[6-9]。后来人们发现这种肿瘤是起源于前列腺导管，且其免疫组织化学特征与AC相近，而与女性子宫内膜癌不同，因而放弃了“前列腺子宫内膜样腺癌”这一名称。另有报道认为DA并非一个单独的实体，而是典型的AC向大的可容纳的尿道周围导管和间质扩散的结果，除生长部位外，其并没有独特的组织学特征[10]。现已证实，DA源于前列腺的大导管和次级导管，是AC之外最常见的前列腺癌亚型[11]。
2 前列腺导管腺癌的组织病理学特征
DA的诊断目前完全基于形态学表现，其肿瘤细胞呈高柱状，单层或假复层排列。细胞质丰富，通常嗜两性，也可呈淡色或透明。细胞核异型性明显，核仁突出，染色质团簇[12]。其结构可为乳头状、筛状、实性或腺状。虽然通常以一种结构为主，但也经常见到几种结构共存[13]。此外，仍有几种罕见的组织学变异，包括微乳头状、黏液、泡沫腺和囊性乳头状结构等。
2.1 前列腺导管腺癌常见的3种形态学结构及其特点 DA最常见的形态学结构是乳头状结构，其主要特征是假复层状柱状上皮排列成乳头状，其中心可见纤维血管束。肿瘤细胞中含有丰富的嗜两性细胞质，边界清晰，核质比低，中心核仁突出。乳头状结构被认为是诊断DA最有意义的特征，其次是由高级别核异型性、高柱状上皮和拉长的细胞核组成的细胞特征[14,15]。这种形态学结构既可以以单纯形态出现，也可以与DA的其他形态（尤其是筛状结构）混合出现。
DA第二种常见结构是由柱状细胞排列的复杂的筛状腺体，包含穿孔或裂隙样的空间。根据2005年国际泌尿外科病理学会共识，若未出现粉刺型坏死，DA应为Gleason 4级；若筛状腺体合并粉刺型坏死，DA应为Gleason 5级[5]。2016年世界卫生组织泌尿生殖系统肿瘤分类沿用了这一标准[3]。
实体生长结构是DA一种少见结构，其特点是肿瘤由大的扩张腺体组成，密集的柱状细胞形成实片状，常伴粉刺样坏死。由于其致密的细胞结构，柱状细胞特征不易被辨认，除非是填充较少的区域或腺体轮廓被破坏。该模式表现为片状腺泡前列腺癌，因此被分为5级（伴或不伴粉刺型坏死）。
2.2 前列腺导管腺癌的免疫表型特征 与AC的免疫表型相似，DA通常在原发性和转移性肿瘤组织中表达前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）和前列腺特异性酸性磷酸酶（prostate specific acid phosphatase，PSAP）。但应注意，PSA和PSAP染色分布和强度往往较弱和/或呈局灶性，与高级别AC一致[16,17]。Ki-67标记指数是前列腺癌的预后标志物，其在DA中的表达水平明显高于AC；另外，DA阳性表达雄激素受体，阴性表达雌激素受体[18-20]。研究发现PSA免疫染色缺失和丝氨酸蛋白酶抑制剂kazal 1型（serine protease inhibitor kazal type 1，SPINK1）阳性表达均与疾病复发显著相关，可作为DA的预后生物标志物[21]。最新研究表明，同源盒基因B13（homeobox B13，HoxB13）可能是一种诊断DA比较有价值的标志物，也是预测生化复发的预后标志物[22]。
3 常见鉴别诊断
AC通常是立方上皮或低柱状上皮排列在腺泡结构中，没有真正的乳头状结构和核分层。含有纤维血管束的乳头状结构被认为是诊断DA最有价值的线索，而在AC中并不存在此种结构[14]。此外，与DA相比，AC中基质间结缔组织增生反应和含铁血黄素沉积的发生率较低[23]。
高级别前列腺上皮内瘤变（high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）可能类似于DA，特别是当其为微乳头状时。然而，真正的纤维管束在HGPIN中是看不到的[24]。HGPIN的腺体大小和分布与良性腺体相同，但DA的腺体大且分布不均匀。由于可用组织有限，在芯针活检中分离DA和HGPIN可能比较困难。因DA的增殖指数高于HGPIN，Ki-67染色可用于二者的鉴别[25]。
假性增生性腺癌具有柱状上皮，乳头状内折，胞浆丰富，与DA相似[26]。然而，假性增生性腺癌的核异型性并不明显，这有助于二者的鉴别。假性增生性腺癌被认为是Gleason 3级，而DA被认为是Gleason 4级。
前列腺上皮内瘤样DA是一种大型腺体，周围排列有柱状上皮细胞。由于柱状上皮的存在，这种不寻常的前列腺癌被归类为DA的一种变体。然而，其并无DA的筛状体、乳头状或固体结构等明显的异型性，其行为表现与Gleason评分6（3＋3）分相似[27]。
IDC是另一易与DA混淆的前列腺癌病理亚型，其多为立方细胞，管腔圆形，致密或疏松，微乳头状，无真纤维血管束。尽管免疫组织化学染色后基底细胞呈斑片状，但基底细胞始终存在于周围，一些肿瘤细胞的核大小至少是正常腺泡细胞的6倍。与此相反，DA的特征是柱状上皮，细胞核呈层状拉长；其通常缺乏基底细胞，尽管在某些情况下基底细胞可以以一种相当脆弱和斑驳的模式被识别。DA的细胞核大小是正常腺泡细胞的2～3倍，远小于IDC[28]。
4 临床表现
DA的发病年龄略高于AC，诊断年龄为60～ 80岁[29-31]。患者可出现镜下血尿或肉眼血尿、尿路梗阻、尿流减少或尿潴留[32]。当肿瘤浸润至精囊腺或尿道时可能会出现血精[33]。最初的报道认为DA多发生于移行带和中央带，因患者多出现尿路梗阻症状且经常在经尿道前列腺切除术中确诊为DA[27]。然而，更多的研究发现DA存在于前列腺的所有区域，尤其是外围带[7]。研究发现DA患者PSA水平升高，而另一些研究则指出DA患者更可能出现PSA水平降低[23]。因此，PSA可能并非评估DA治疗效果和预后的可靠指标。目前多参数磁共振成像、前列腺特异性膜抗原-正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描等影像学检查在前列腺癌的临床诊断中发挥着重要作用[34,35]，遗憾的是，现阶段尚无法通过这些影像学检查来鉴别DA和AC。
5 治疗
DA是一种罕见的前列腺癌，目前最佳治疗方法尚未明确，其治疗策略与同分期的AC治疗策略一致。DA的治疗包括根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术、外照射放疗、近距离放疗、激素治疗或联合治疗[36,37]。有学者认为DA患者较Gleason评分8～10分的AC患者更有可能接受根治性前列腺切除术[38]。但一些术前被认为可以行根治术的患者术后病理检查常出现包膜外侵犯、阳性切缘、精囊腺侵犯和盆腔淋巴结转移等不良病理因素[7]，甚至有研究发现根治性前列腺切除术标本中任何比例的DA均预示着包膜外扩张[30]，这提示根治性前列腺切除术可能并非局限性DA的最佳治疗方式。
Orihuela等[39]首次报道了根治性放疗联合内分泌治疗对局限性DA的治疗效果，结果发现根治性放疗联合雄激素剥夺治疗可以使DA患者获得较长的生存期，故认为放疗和激素治疗相结合可能是局限性DA的最佳治疗方案。内分泌治疗在早期被认为无效[6,40]，但现在则认为DA患者接受内分泌治疗后的复发率和进展率与AC相似，且对药物去势和外科手术去势治疗均有良好的反应[41]。Lindh等[42]研究了程序性死亡蛋白配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和错配修复缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）在DA中的表达，结果表明dMMR和PD-L1的表达在DA和AC的肿瘤细胞中均不常见，这表明免疫检查点抑制剂治疗和靶向治疗均可能仅对极小部分前列腺癌患者有效。
6 预后价值
关于DA对前列腺癌进展和预后的影响研究目前多限于非转移性前列腺癌患者，且存在一定争议。早期，Millar等[13]研究认为DA是前列腺癌良好的临床预后因素，Aydin等[43]报道经尿道活检或切除诊断的DA并不总是预示着侵袭性疾病。但随着样本量的增多，进一步的研究发现DA可能比AC更具侵袭性，患者总体生存率和前列腺特异性生存率均显著降低，死亡风险增加[44]。
Christensen等[45]在对DA患者根治术后的病理标本进行分析时发现，93%的患者有前列腺外扩张，47%的患者手术边缘呈阳性，40%的患者有精囊浸润，27%的患者有盆腔淋巴结转移。与处于类似临床阶段的AC相比，DA处于更晚的病理阶段。最新研究表明有筛状结构的DA在前列腺包膜外侵犯、精囊浸润、淋巴血管浸润和晚期病理分期的占比均明显高于无筛状结构的DA[46]。
关于DA中导管成分占比对患者预后的影响目前仍存在争议。研究表明，单纯DA（导管成分≥75%）行根治性前列腺切除术的临床疗效优于混合型DA，混合型DA患者在根治性前列腺切除术后更易出现局部复发[47]，即高导管成分（包括单纯DA）的DA患者较低导管成分的DA患者的预后更佳。但有研究显示高导管成分（导管成分≥30%）组患者的无生化复发率明显低于低导管成分（导管成分＜30%）组，即高导管成分的DA患者较低导管成分的DA患者的预后更差[4]。该研究认为导管成分占比是生化复发的独立预后因素，DA的预后可按照导管成分占比进行分层，导管成分可作为预后不良的评价指标或是否行辅助治疗的决定因素。至于两项研究结果的差异是否是由于对导管成分占比的划分标准不同而造成仍不得而知，尚需进一步研究。
目前关于DA对晚期转移性前列腺癌患者预后影响的报道均来自SEER数据库的回顾性分性，有3项基于SEER数据库研究的亚组分析提到了DA对转移性前列腺癌患者预后的影响[44,48,49]，但结果存在争议。本中心在对426例初诊为晚期转移性前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析后发现，与DA在局限性前列腺癌中的预后价值不同，穿刺标本中DA的存在与接受内分泌治疗的转移性前列腺癌患者的不良预后无关，DA不是转移性前列腺癌患者不良预后的因素[50]。我们也从SEER数据库中提取数据进行大样本分析，结果与本中心研究结果一致。进一步验证了我们的研究结果。此外，我们还发现高含量DA与低含量DA对转移性前列腺癌患者预后的影响相似，需要进一步研究来揭示不同DA比例的预后特征。
7 总结
综上所述，目前DA作为非转移性前列腺癌患者的不良预后因素，近年来已逐渐形成共识。DA比AC更具侵袭性，预后更差。在晚期转移性前列腺癌患者中，目前的研究表明DA的存在并非晚期转移性前列腺癌患者的不良预后因素。对于DA的诊断和治疗仍存在一些需要深入探讨的问题：需要寻找DA特有的分子标志物以明确诊断、DA中导管成分占比和DA组织结构亚型是否对评估临床预后也有指导意义目前尚不明确、针对DA患者如何选择合理治疗方案使患者能够最大获益等。上述问题均可能是今后开展研究的方向。
参考文献
[1] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2019[J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69(1):7-34.
[2] CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.
[3] HUMPHREY P A, MOCH H, CUBILLA A