【全合成】陈根强、张绪穆 《Nature Chemistry》简洁、可放大、对映选择性全合成前列腺素
第一作者Fuhao Zhang
通讯作者陈根强副教授和张绪穆教授
作者来自南方科技大学
DIO：10.1038/s41557-021-00706-1
引言
今天分享一个全合成研究成果，该研究以Artical形式发表在《Nature Chemistry》上
作者开发了一种简洁、高效的、对映选择性合成前列腺素的方法
PGs是在20世纪30年代由冯·欧拉发现的，它们的结构在20世纪60年代由Bergström和同事确定。最复杂的前列腺素PGF2α具有一个环戊烷核心，包含四个相邻的立体中心和两个脂肪侧链
目前，前列腺素通常都是经过Corey内酯关键中间体，随后经过一系列的转化，而进行合成。这些方法存在的缺点主要有：合成步骤长，使用溶剂、试剂多，总收率不高等。
因此，作者希望开发一种更为简洁、可放大合成的方法，以提供前列腺素的通用合成方法
逆合成解析
作者早期开发了Zhang烯炔环异构化：
使用该方法，可以将烯炔经过催化不对称环化，形成手性五元环化合物。有鉴于此，作者希望将该方法应用在前列腺素五元环戊环骨架的构建
因此，作者将前列腺素目标化合物进行如下合成解析：
最后的侧链烯烃分别通过烯烃复分解反应和Witti烯烃化进行搭建
半缩醛12则是由前体不饱和环酮缩醛经过连续的还原反应进行转化得到
环五环骨架基于作者早期开发的Zhang烯炔环异构化实现
炔酮则是由Weinreb酰胺与炔经过亲核加成转化得到
起始原料不饱和酮酰胺经过催化不对称氢化，选择性还原酮，得到手性的
环戊酮16的合成：
Weinreb酰胺11使用课题组开发的手性配体f-amphox在Ir催化下，实现不对称的氢化，再经过TBSCl处理，生成硅基醚18
端炔19经过丁基锂处理后，对Weinreb酰胺进行亲核加成，转化为炔酮17
接下来，作者使用Zhang烯炔环异构化方法，顺利获得环戊酮16，对映选择性达到98% ee，非对映选择性大于20：1
随后，作者研究发现，使用Pd催化进行硅氢化后，如果使用稀盐酸处理，则产物主要为半缩醛12；如果使用TBAF处理，则得到的主产物为二醇缩醛20
随后，作者研究侧链片段的合成：
羟基酮经过催化不对称氢化后，以优秀的对映选择性获得相应的手性二醇；接着，依次使用TsCl和碱处理，即可转化为手性环氧化合物，最后用去质子化的三甲基碘化硫铵处理环氧化物，生成相应的烯丙醇。三步反应总收率为63-72%
烯丙醇30在Sharpless不对称环氧化条件下，对映选择性地生成手性环氧化物31，然后在三苯基磷和碘处理下发生还原、再水解开环，即可转化为烯丙基醇32
含苯基侧链，分别由苯酚衍生物与环氧氯丙烷发生亲核加成，再转化为相应的烯烃
完成了核心的环戊烷骨架以及所需侧链结构后，作者开始进行多种前列腺素的合成：
化合物12与烯丙基醇28在Grubbs二代催化剂下，发生烯烃复分解反应，制备得到烯烃15；接下来，与Wittig试剂发生Wittig反应，即可高效地合成结构复杂的前列腺素PGF2a，总收率达到了15%
通过上述类似的方法，作者完成了前列腺素3，5和40这三个化合物的全合成，总收率分别为5.7%，23%和19%
作者以化合物20出发：
实现了克级前列腺素化合物的合成制备
类似的方法，也用于合成目标化合物2
结论