PD-1抗体“新搭档”——BIRC2抑制剂 | 诺奖得主Cell子刊最新成果

近日，由约翰霍普金斯大学医学院Gregg L. Semenza教授带领的科学家团队在Cell Reports发表的一项最新成果揭示，负责关闭细胞天然自杀信号的基因BIRC2也可能是导致乳腺癌和黑色素瘤细胞对免疫检查点阻断疗法（ICB）耐药的罪魁祸首。

来源：Cell Reports

去年，Semenza教授与WilliamG. Kaelin Jr和Sir Peter J. Ratcliffe三位科学家因发现细胞如何适应和感知氧气变化分享了诺贝尔生理学或医学奖。Semenza教授做出的重要贡献是发现了指导细胞适应低氧水平的基因HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1)。

Gregg L. Semenza教授（来源：诺奖官网）

而调查HIF-1在癌症中的作用也是Semenza教授的研究方向之一。2018年，他带领团队发现，缺氧会促进癌细胞启动3个帮助它们逃避免疫系统攻击的基因。其中，CD47的表达会释放“别吃我”信号，阻断巨噬细胞对癌细胞的杀伤；PD-L1和CD73的表达则会阻断T淋巴细胞对癌细胞的杀伤。

在这项新研究中，Semenza教授和他的团队对由Dana Farber癌症研究所的研究者们鉴定出的325个人类基因进行了筛选。这些基因对应的蛋白在黑色素瘤细胞中过表达，且与帮助癌细胞逃避免疫系统的机制有关。

HIFs调节低氧诱导的BIRC2的表达（来源：Cell Reports）

分析显示，325个基因中，有38个受到HIF-1的影响。BIRC2（baculoviral IAP repeat-containing 2），也被称为cIAP1（cellular inhibitor of apoptosis protein 1）是这38个基因中的一个。BIRC2已知可阻止细胞“自杀”、凋亡，其过表达发生在约40%的乳腺癌。尽管有研究证实，BIRC2缺失会使癌细胞在体外对T细胞杀伤敏感，但该蛋白促进癌细胞免疫逃逸的具体分子机制尚未阐明。

在这项新研究中，首先，通过研究人类乳腺癌细胞中的BIRC2，Semenza教授团队发现缺氧蛋白HIF1和HIF2在低氧条件下会直接结合到BIRC2基因的一部分，这一发现鉴定出了促进BIRC2蛋白产生的一个直接机制。

接着，研究小组给小鼠注射了被基因改造后仅可表达少量BIRC2或直接不表达BIRC2的人类乳腺癌或黑素瘤细胞，并观察肿瘤的发展。结果显示，在注射了缺乏BIRC2表达的癌细胞的小鼠中，肿瘤的形成需要更长的时间，大约三到四周（对照组是2周）。

敲除黑色素瘤细胞中的BIRC2可通过非经典NF-κB通路上调CXCL9（来源：Cell Reports）

由不含BIRC2的癌细胞形成的肿瘤CXCL9蛋白的水平也显著提升（是对照组的5倍），该蛋白是一种趋化因子，可引导T细胞和自然杀伤（NK）细胞到肿瘤部位。肿瘤形成所用的时间越长，在瘤内发现的T细胞和NK细胞就越多。

敲除黑色素瘤细胞中的BIRC2可降低肿瘤生长，改变炎性细胞向肿瘤微环境的招募（来源：Cell Reports）

Semenza教授认为，在肿瘤中发现大量的免疫细胞是免疫治疗成功的关键指标。

接着，为了确定免疫系统对他们观察到的肿瘤生长放缓是否至关重要，Semenza教授团队将不含BIRC2的黑色素瘤和乳腺癌细胞注射到免疫系统失去功能的小鼠体内。结果显示，肿瘤在约两周内形成，与正常情况相同。这表明，与BIRC2缺失相关的肿瘤生长速度下降依赖于招募T细胞和NK细胞到肿瘤处。

BIRC2敲除可增加免疫检查点阻断疗法的疗效（来源：Cell Reports）

最后，研究者们分析了移植了人类乳腺癌或黑色素瘤的小鼠，这些肿瘤要么可产生BIRC2，要么被工程改造缺乏BIRC2。他们给移植了黑色素瘤肿瘤的小鼠使用了两种被FDA批准的免疫疗法（PD1抗体+CTLA-4抗体），给移植了乳腺肿瘤的小鼠使用了其中一种免疫治疗药物（PD-1抗体）。结果显示，在两种肿瘤类型中，免疫治疗药物仅对缺乏BIRC2的肿瘤有效。在黑色素瘤中，与单独使用ICB相比，ICB联合BIRC2敲除显著增加了适应性和先天抗肿瘤免疫力。在乳腺癌模型中，BIRC2敲除显著增强了PD-1抗体的疗效。

来源：Cell Reports

总结来说，该研究发现，低氧可诱导乳腺癌和黑色素瘤细胞中BIRC2表达增加。敲除BIRC2可增加CXCL9的表达，进而增加肿瘤中CD8+T细胞和NK细胞的招募。此外，抑制BIRC2表达也可通过使肿瘤更具免疫原性从而影响肿瘤生长。更重要的是，BIRC2缺乏显著增加了小鼠黑色素瘤和乳腺肿瘤对抗CTLA-4和/或抗PD-1免疫检查点阻断疗法的敏感性。

研究人员表示，如果进一步的研究能够证实这些发现，表明BIRC2过表达可能是免疫治疗耐药性的一个关键标志物。未来，临床医生有望通过将阻断BIRC2活性的药物与免疫检查点抑制剂进行联合，形成一种强效抗癌鸡尾酒疗法。

目前，可使BIRC2和其它抗细胞自杀蛋白失活、被称为“SMAC模拟物”的实验性药物正在开展临床研究，以调查治疗某些类型癌症的潜力（SMAC可通过与IAP结合促进细胞凋亡）。Semenza教授表示，尽管这些药物单药治疗效果不是很好，但它们可能对改善肿瘤含高水平BIRC2的患者对免疫治疗药物的响应非常有用。

“癌细胞可利用许多途径来逃避免疫系统，我们的目标是找到额外的药物来补充现有的免疫治疗策略。”Semenza教授总结道。

参考资料：

1# Effective cancer immunotherapy further linked to regulating a cell 'suicide' gene（来源：Johns Hopkins University School of Medicine）

2# Debangshu Samanta et al. BIRC2 Expression Impairs Anti-Cancer Immunity and Immunotherapy Efficacy. Cell Reports（2020）.

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