Science热议：警惕！PD-1抗体治疗后，肿瘤加速生长
药物：PD-1/PD-L1抗体
杂志：Science
亮点：一些患者接受PD-1/PD-L1抗体治疗后，肿瘤异常加速生长，Science发文讨论这一现象
在患者接受免疫疗法药物治疗前，肺癌（箭头所指）缓慢生长；然而，治疗3周后，肺癌开始“爆发”。（图片来源：S. CHAMPIAT ET AL.,NATURE, VOL. 15, 751, (2018) ADAPTED BY C.AYCOCK/SCIENCE）
PD-1/PD-L1抗体是最热门的免疫检查点抑制剂，在一些晚期癌症患者身上产生了近乎奇迹般的效果。然而，越来越多接受治疗后癌症反而迅速进展的病例反映出了这类抗癌神药可能存在的黑暗面——刺激肿瘤生长。
据Science报道，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的肿瘤学家Razelle Kurzrock博士就遇到过这样一个病例。Kurzrock博士曾给一名65岁患罕见子宫内膜癌（已扩散到肝脏）的妇女进行了抗PD-1/PD-L1治疗。然而，在开始用药3周后，患者肝脏肿瘤竟然变大。这意味着，抗PD-1/PD-L1治疗非但没有控制病情，可能还加速了患者死亡。
图片来源：Clinical Cancer Research[1]
关于免疫检查点抑制剂可能会引发超进展（hyperprogression，简单来说，指治疗后肿瘤反常地加速生长）的担忧最早可追溯到2016年年底。当时，来自巴黎Gustave Roussy研究所的研究人员创造了“hyperprogression”一词，以描述131名癌症患者中有12人在接受抗PD-1治疗3个月内肿瘤生长速度翻了一番[1]。2017年3月，Kurzrock博士以及UCSD的Shumei Kato报道了相似的发现：155名接受治疗的患者中，有6人出现了超进展[2]。自那以后，至少有6个研究小组报道了检查点抑制剂触发超进展的证据，发生率从7%到29%不等，其中29%的发生率出现在复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌抗PD-1/PD-L1治疗中[3]。
图片来源：Annals of Oncology[3]
许多癌症研究人员认为，这种超进展可能是患者疾病的自然过程。之所以这样考虑，有部分原因是因为，目前还没有人发现抗PD-1药物刺激肿瘤生长背后的生物学机制。
Kurzrock博士在她出现超进展的患者中发现了一条线索：大多数接受抗PD-1治疗后出现超进展的患者要么携带EGFR突变，要么含有MDM2 或MDM4的额外拷贝。相关成果于2017年3月发表在Clinical Cancer Research[2]杂志上。目前，Kurzrock博士及其团队正在利用改变了这些基因的癌细胞系和小鼠模型调查，是否用免疫检查点抑制剂治疗会以某种方式触发癌细胞促生长分子的释放。
4例MDM2扩增患者在免疫治疗过程中进展迅速，以上是肿瘤生长变化速度[2]（图片来源：Clinical Cancer Research）
意大利肿瘤学家Marina Garassino及其同事怀疑，巨噬细胞在超进展中发挥了关键作用。这类免疫细胞经常在肿瘤内和肿瘤周围被发现，能够抑制抗癌免疫反应。
2018年9月，他们在Clinical Cancer Research上报道了一项成果[4]：187名肺癌患者中，所有39名接受抗PD-1药物治疗时似乎出现超进展的患者，他们接受治疗前的肿瘤组织中一种特殊类型的巨噬细胞数量异常地高。
Garassino的团队还将来自其中一些患者的肺癌细胞或小块肿瘤移植到了缺乏T细胞的小鼠体内，然后用抗PD-1药物治疗这些小鼠。结果显示，与人类患者中的结果一致，接受治疗的小鼠的肿瘤比未接受治疗的小鼠的肿瘤长得更快，且肿瘤内外挤满了巨噬细胞。
巨噬细胞和免疫检查点抑制与超进展相关背后的可能机制[4] （图片来源：Clinical Cancer Research）
不过，2016年提出“hyperprogression”一词的论文[1]共同作者Jean-Charles Soria认为，尽管有了这些发现，但事实上，这些研究都没有明确免疫检查点抑制剂导致超进展的明确机制。Soria等正在努力寻找能够帮助识别出可能会经历超进展患者的基线临床和生物学变量，希望能够将这些患者与由于其它原因不能受益于PD-1/PD-L1抗体的患者区别开来。
如果研究人员能够鉴定出预示超进展高风险的基因变化或其它生物标志物，那么，这些标志物呈阳性的患者可以建议他们首先避免使用PD-1抑制剂。这也是Kurzrock博士正在做的事情：当她的患者被检测出携带MDM2额外拷贝时，她不给患者使用抗PD-1疗法。
NCI的肿瘤学家Elad Sharon表示，他们希望，能够在最初的活检中确定患者出现超进展的风险，然后考虑替代疗法。想要实现这一目标，首先需要领域内的科学家团结起来，调查清楚，由免疫检查点抑制疗法导致的肿瘤爆发是否真的存在。
事实上，尽管近几年已经积累了一些关于抗PD-1/PD-L1治疗可能导致了肿瘤超进展的论文和报道，但癌症专家们对这一问题的看法并不一致。有人怀疑，这种超进展并不是因PD-1/PD-L1抑制剂而起，而是患者的肿瘤注定会快速生长。
据悉，包括Garassino在内的一些研究者将于正在举行的 2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上进一步讨论这一问题。具体来说，在由美国FDA组织的这一场讨论中，专家们将探讨如何制定一个定义超进展的共用标准，如何确定超进展是否真实存在，以及，如果存在，如何鉴定出哪些患者不应该接受这类日益流行的药物。
最后，值得一提的是，Science关于PD-1/PD-L1抗体可能引发超进展的讨论让笔者想起2017年11月Nature杂志发表的题为《PD-1受体抑制剂的黑暗面》的观点文章。
PD-1受体蛋白的双重作用：a）先前的研究发现，PD-1在T细胞表面表达，当它与肿瘤细胞表达的配体结合后，会使得T细胞失活，阻止对抗肿瘤的免疫响应。PD-1抗体能够阻断PD-1与其配体结合，并促进与T细胞激活相关的PI3K信号通路，最终触发抗癌免疫响应；b）新研究证实[5]，在T细胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信号会阻止癌性T细胞的增殖（配体来源还没有被鉴定出来）；同时在这些小鼠中，抗PD-1治疗能够通过重新激活癌性T细胞使它们继续增殖，从而加剧病情恶化。（图片来源：Nature）
该评论文章是基于同一天发表在Nature上的一项重要发现[5]：来自德国的科学家称，在一种被称为T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma）的癌症小鼠模型中，PD-1抗体不但没发挥抗癌作用，还促进了肿瘤进展（具体机制见上图）。
文章指出，抗PD-1治疗会产生如此差异化的反应或许与T细胞群体的多样性有关。PD-1抗体激活的可能只是一个特定的T细胞亚型，而不是对整个群体产生普遍影响。此外，PD-1抗体还会影响癌症环境中其它类型的细胞，如巨噬细胞。此前，已有研究证实，PD-1抗体能够修复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用，降低肿瘤负荷[6]。这表明，当分析抗PD-1疗法对癌症的影响时，巨噬细胞应该被考虑进去。
总结来说，在癌症免疫治疗“如日中天”的时代，PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制应该被仔细研究，以确保它们的使用不会适得其反，提高免疫治疗的精准用药。
相关论文：
[1]Stéphane Champiatet al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research(2016).
[2]ShumeiKato et al. Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research(2017).
[3] E. Saâda-Bouzidet al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Annals of Oncology(2017).
[4]Giuseppe Lo Russo et al. Antibody–Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non–small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade. Clinical Cancer Research(2018).
[5] Tim Wartewig et al. PD-1 is a haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis. Nature(2017).
[6] Sydney R. Gordon et al. PD-1expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Nature（2017）.
参考资料：
1# New drugs that unleash the immune system on cancers may backfire, fueling tumor growth
2# The dark side of PD-1 receptor inhibition
3# IO原创 I 全面认识肿瘤免疫治疗超进展