颠覆糖尿病治疗：GCGR抗体，让胰岛α细胞变身β细胞 | 专访北医三院洪天配教授
图片来源：iScience[1]
5月30日，由北京大学第三医院洪天配教授领导的研究小组在Cell子刊iScience[1]发表的一项新成果首次证实，胰高糖素受体（GCGR）拮抗性抗体REMD 2.59可调控胰岛α细胞的再生与增殖；此外，在1型糖尿病小鼠模型中，这些α细胞可引起β细胞数量增加。过去，业界一般认为，α细胞的再生与增殖是阻断胰高糖素通路后的一个副作用，但出乎意料的是，该研究证明，机体的这一代偿性再生具有其生物学意义，体内的α细胞和β细胞具有可塑性，可以转化，这些发现为支持GCGR抗体的临床应用提供了重要的新理论依据。
胰岛α细胞（主要分泌胰高糖素）和胰岛β细胞（主要分泌胰岛素）是胰岛的两种主要细胞类型，二者在糖尿病发生发展中均发挥重要作用，两种细胞功能和信号的不平衡是所有糖尿病的一个主要病理原因。然而，既往的研究大多集中在β细胞，对α细胞的关注相对较少。近年来，随着针对胰高糖素受体的专一性药物的临床开发，及以胰高糖素样肽-1（GLP-1）为基础的药物在临床被广泛应用，α细胞更多地走进了人们的视野。
洪天配教授课题组长期从事胰岛细胞功能调控和GLP-1药物方面的研究，一直对于α细胞研究怀有浓厚的兴趣。此次最新发表的这项研究主要获得了两个重要发现：第一，利用胰高糖素受体抗体阻断胰高糖素信号通路后，α细胞增生的来源有两个方面，即胰腺前体细胞向α细胞分化和α细胞自我复制；第二，在1型糖尿病小鼠中，阻断胰高糖素信号通路后，β细胞数量也明显增加，并且α细胞向β细胞转化是β细胞数量增多的原因之一。
图片来源：iScience
据论文第一作者魏蕊博士介绍，既往的研究显示，在极端条件（如β细胞丢失>99%）、利用基因修饰（如过表达β细胞特异性转录因子Pax4或敲除α细胞特异性转录因子Arx）、添加小分子物质（如GABA）等均可诱导α细胞向β细胞转分化，但这些诱导策略存在病毒整合、细胞类型转化不完全、安全性未知等缺陷，因而难以实现从基础研究到临床应用的转化。
该研究中使用的拮抗性胰高糖素受体抗体REMD 2.59是基于美国科学院院士Roger H. Unger教授与瑞士组织学和胚胎学研究所Lelio Orci教授于1975年在《柳叶刀》[2]杂志提出一个假说所开发的创新生物药。该假说认为，干扰胰高糖素升高血糖的机制，降低和阻断内源性葡萄糖生成，进而降低血糖浓度，可最终达到治疗糖尿病的目的。
2017年，在第77届美国糖尿病协会科学年会上，由科学家严海博士联合创办的REMD Biotherapeutics Inc (美国瑞美德)及其分公司北京科信美德首次公布了全球首个胰高糖素受体抗体REMD-477用于1型糖尿病治疗的I期临床试验数据。试验结果显示，1型糖尿病患者接受REMD-477单次注射后，不仅能够显著减少胰岛素用量，同时也降低了患者的血糖水平并且可有效控制血糖波动，且没有增加低血糖的风险（该不良反应是目前1型糖尿病治疗中一项尚待克服的难题）。
洪天配教授
洪天配教授告诉记者，REMD-477和REMD 2.59这两个抗体均为全人源胰高糖素受体单克隆抗体，二者与胰高糖素受体的亲和力相同，在1型和2型糖尿病的动物实验中具有相似的降糖疗效。目前REMD-477主要用于开展临床试验，而REMD 2.59则用来开展基础研究。
3年多前，严海博士团队在多个1型糖尿病的动物试验中发现长期使用REMD 2.59能够导致胰岛素的重新产生，但是不能够确定这些新的胰岛素的来源。基于对洪天配教授团队的科学研究的认同和研究方向的互补，双方达成了合作关系，开展胰高糖素受体抗体对产生新生胰岛素作用分子和细胞机制的研究。作为这篇新论文的共同作者，严海博士基于其在α细胞和胰高糖素研究方面长期积累的经验为实验设计提供了重要的指导性建议。
“不过，研究过程中我们也遇到了很多困难，其中，最大的挑战在于证实胰岛α细胞向β细胞转化。我们不仅应用免疫荧光标记技术进行胰高糖素与多种β细胞特异性标志物（如胰岛素、Pdx1、Nkx6.1、PC1/3等）之间的共定位，还利用α细胞谱系示踪小鼠来确认α细胞向β细胞转化的存在。” 魏蕊博士回忆道。
据悉，接下来，研究团队将进一步探讨机体如何启动α细胞向β细胞的转化，弄清究竟是机体血糖水平变化、氨基酸等其它代谢组的改变所致，还是胰岛微环境中的各种组学变化引起的。
魏蕊副教授
事实上，阻断胰高糖素及其下游信号通路可能能够治疗糖尿病很早就已被科学家们发现。比如，早些年有研究者利用生长抑素、瘦素等药物干预来抑制胰高糖素分泌。不过，虽然这些药物能够降低血糖，改善葡萄糖耐量，但也存在较多的副作用，故最终难以进入临床应用。
近年来，科学界和产业界针对胰高糖素受体也尝试了多种阻断策略，包括反义寡核苷酸、小干扰RNA、小分子拮抗剂等，虽然在动物实验和早期临床研究中被证实有较好的降糖疗效，但这些阻断策略也出现了转氨酶升高、胆固醇水平升高、自身免疫反应等副作用。
胰高糖素受体是G蛋白偶联受体（这类受体在机体内广泛存在）家族的成员之一，上述副作用的发生主要是因为相关药物针对胰高糖素受体靶点缺乏足够的特异性，容易产生脱靶效应，因此，开发具有高度特异性的胰高糖素受体抗体成了新的希望。此外，与小分子拮抗剂（反向激动剂）不同，GCGR抗体REMD 2.59 和REMD-477是完全竞争性阻断剂(Competitive Antagonist)。
洪天配教授认为，包括胰高糖素受体抗体在内的阻断胰高糖素信号通路的策略是糖尿病治疗非常重要的一个研究方向。目前，REMD-477已完成针对1型糖尿病患者的I期临床试验以及针对2型糖尿病患者的II期临床试验。试验结果初步证实了该胰高糖素受体抗体的降糖作用和安全性。更大规模的后续临床试验的结果将为这类药物的有效性和安全性提供更明确的临床研究证据。阻断胰高糖素通路药物的开发，从实践上证明了糖尿病的血糖控制可以通过阻断内源性葡萄糖产生而实现。如果这类新药能够顺利获批上市，必将为糖尿病（特别是1型糖尿病）患者带来福音，因为近一百年来，除胰岛素外，几乎没有任何新的治疗1型糖尿病的新药。
图片来源：NEJM[3]
目前，糖尿病已成为全球最严重的公共卫生问题之一，仅我国患者数量已过亿。为了攻克糖尿病，各国的科学家们仍在努力。2019年上半年，糖尿病研究领域取得了许多重要进展。比如，在刚刚过去的6月，名为CREDENCE的临床试验数据显示，SGLT2抑制剂卡格列净可显著降低2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾衰竭事件和心血管事件的发生风险[3]，这是首类被证实具有肾脏保护作用的降糖药物。此外，另一项多中心临床试验显示，抗CD3抗体替利珠单抗（teplizumab）能够延缓1型糖尿病高风险人群进展为1型糖尿病[4]，该研究首次表明，我们有可能预防1型糖尿病的进展。
谈及对1型糖尿病预防的看法，洪天配教授说：“1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，可引起胰岛β细胞的破坏，最终导致患者需要依赖外源性胰岛素治疗来维持生命。自身免疫反应在1型糖尿病的发生和发展中发挥重要作用，并且自身免疫反应在患者被临床诊断为1型糖尿病之前就已经存在很长时间，因此，采用胰岛自身抗体等标志物进行筛查，有助于发现1型糖尿病高风险个体，这是预防1型糖尿病的关键。此外，采用有效的免疫抑制治疗（如抗CD3抗体）可能能够延缓或预防1型糖尿病的发生。不过，有关替利珠单抗（teplizumab）延缓1型糖尿病的研究样本量较小，因此，抗CD3抗体预防1型糖尿病的有效性和安全性尚需开展大型临床试验进行验证。”
在治疗方面，目前，1型糖尿病患者需要每天注射胰岛素来维持生存，尚无治愈的办法。洪天配教授表示，胰岛β细胞破坏导致的胰岛素分泌绝对缺乏是1型糖尿病的核心环节。未来1型糖尿病治疗领域有可能取得突破性进展的方法（技术）包括：1）人工胰腺，通过感知血糖实时变化来调节胰岛素输注量，以模拟机体的生理性胰岛素分泌；2）抑制自身免疫反应的药物治疗（如抗CD3抗体等）或细胞治疗（如间充质干细胞等），在新诊断、无酮症酸中毒病史的1型糖尿病患者中，用以延缓β细胞数量的下降；3）促进β细胞再生的治疗策略，这是治愈1型糖尿病的潜在希望。（目前几乎所有的临床治疗手段均难以恢复β细胞数量，这是糖尿病治疗领域的重点和难点之一）。
洪天配教授认为，开展胰高糖素受体抗体相关的基础和应用研究具有重要的意义，将为阐明血糖稳态的调节机制以及提高糖尿病的治疗水平提供关键支撑。“我们的这项新研究有力证明，针对胰高糖素受体靶点的特异性抗体可促进1型糖尿病动物的β细胞再生，从而有望改善1型糖尿病患者治疗。”他总结道。
小结
主题：糖尿病
嘉宾：北京大学第三医院 洪天配教授
亮点：一项新成果首次证实，胰高糖素受体（GCGR）拮抗性抗体 REMD 2.59可调控胰岛α细胞的再生与增殖；此外，在1型糖尿病小鼠模型中，这些α细胞可引起β细胞数量增加。这些发现为支持GCGR抗体的临床应用提供了重要的新理论依据。
观点：
1）包括胰高糖素受体抗体在内的阻断胰高糖素信号通路的策略是糖尿病治疗非常重要的一个研究方向。如果这类新药能够顺利获批上市，必将为糖尿病（特别是1型糖尿病）患者带来福音。
2）促进β细胞再生的治疗策略是治愈1型糖尿病的潜在希望。
相关论文：
[1] Rui Wei et al. Antagonistic Glucagon Receptor Antibody Promotes α-Cell Proliferation and Increases β-Cell Mass in Diabetic Mice. iScience (2019)
[2] Roger H Unger et al. The Essential Role of Glucagon in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus. The Lancet (1975).
[3] Vlado Perkovic et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEJM (2019).
[4] Kevan C. Herold et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. NEJM (2019).