囊性纤维化是由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺陷或缺失引起的一种遗传性外分泌腺疾病。该疾病广泛影响多种器官和系统的功能，包括呼吸系统、消化系统以及生殖系统等。其最普遍的症状是由于水分和离子代谢失调所导致的各种管腔中的黏液积累。受影响的主要器官是肺部，黏液阻塞呼吸道，使其容易感染和发炎。胰腺、肝脏和肠道的功能也受到影响。也就是说，一个单一的基因突变最终会损害整个身体。尽管引发囊性纤维化的原因很简单，但它的治疗方法却不是这样。目前可用的疗法仍然不能完全应对疾病的复杂性。牛津大学的基因医学教授Deborah Gill说：“在过去的10年里，治疗囊性纤维化的小分子研究取得了非常显著的进展。但问题是，大部分成功只限于特定种类基因突变的囊性纤维化患者，许多其他患者仍未得到有效治疗。”英国生物技术公司Enterprise Therapeutics的首席执行官John Ford说：“囊性纤维化患者的平均预期寿命虽然有所提高，但仍约为40岁。那些没有从CFTR修复药物中获益的患者，迫切需要新的治疗方法。此外，服用CFTR药物的患者仍在经历长期的肺功能下降，这需要通过其他药物机制来解决。”导致囊性纤维化的基因在1989年被发现，这首次揭示了该疾病是由单一基因突变引起的。Gill说：“当这个基因被发现时，每个人都认为囊性纤维化的基因治疗应该很简单，但即使这个发现是30年前的事了，患者们仍然没有可用的基因疗法。”她补充道：“在囊性纤维化基因被发现后不久，很多研究小组和生物技术公司对开发基因疗法充满斗志。然而，众多临床试验显示没有一种方法在囊性纤维化患者中取得成功后，许多研究小组失去了兴趣。”不过，Gill并没有放弃这个目标。由牛津大学、爱丁堡大学和伦敦大学组成的联盟共同开发了一种囊性纤维化基因疗法，她也参与其中。2015年，该联盟完成了一项临床试验，结果显示接受基因治疗患者的肺功能下降低于接受安慰剂的患者。这是基因疗法首次在囊性纤维化患者中显示出临床疗效。然而这种改善是轻微的，因此研究人员决定修改基因疗法以提高其疗效。最初的版本是利用微小的脂肪滴运送DNA，而新版本是利用一种混合病毒，研究人员改造了一种猴子慢病毒载体（一种可以在宿主细胞中插入遗传物质的病毒）。新疗法已经在小鼠身上进行了测试，结果证明确实比之前的疗法更有效。2018年，该联盟获得了德国的医药企业Boehringer Ingelheim的资助，以换取开发和商业化其基因疗法的许可。Gill说：“我们的下一步计划是在囊性纤维化患者的肺部测试该疗法。在过去，导致大多数囊性纤维化基因治疗失败的主要挑战是将治疗方法传送到肺部。为了解决这一问题，该联盟目前正专注于制造足够数量的病毒载体，以开始临床试验，这项任务由生物技术公司Oxford Biomedica承担。“肺是一个大器官，” Oxford Biomedica首席科学官Kyriacos Mitrophanous说：“通常情况的基因治疗中，你能将少量病毒输送到大脑或眼睛，但对于肺，你需要大量的病毒载体，特别是如果要将其雾化，因为可能有一半的载体会因为雾化而丢失。”如果治疗能够改变足够多的肺细胞，合作者们希望只需要每3–5年给予一次治疗，或者甚至仅需治疗一次，并且它还能消除对任何其他肺功能药物的需求。美国爱荷华大学的另外一个研究小组也正在研究一种治疗囊性纤维化的基因疗法，但其进展不如英国同行。不过多亏了CRISPR/Cas9基因编辑，新一代的基因治疗可能很快就会出现。有了这项技术，就有可能直接恢复CFTR基因的突变，尽管这种治疗方法需要针对引起囊性纤维化的每一种特定突变进行调整。CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 公司早在2015年就建立了合作伙伴关系，以使用CRISPR-Cas9治疗囊性纤维化。然而，这种基因编辑技术尚未在人类身上得到验证，将其应用于囊性纤维化的研究仍处于非常早期的阶段。由于基因治疗在历史上一直难以给囊性纤维化患者带来益处，许多其他公司已经转向开发下一代治疗囊性纤维化的药物，这些药物不限于特定的突变。其中包括英国制药公司Verona Pharma。该公司开发了一种first-in-class药物，据首席执行官Jan-Anders Karlsson表示，一个药物分子既可以作为支气管扩张剂，也可以作为抗炎剂。这种被称为ensifentrine的药物，阻断了两种与炎症有关的酶的活性，其作用对象是所有囊性纤维化患者，与他们携带的突变无关。此外，它还可以激活CFTR蛋白的罕见突变，减少粘液的数量和厚度。Karlsson说：“抗炎作用可能对囊性纤维化患者特别有帮助，因为它的活性独立于任何特定的基因突变，并且迄今还没有一种有效的消炎药被特别批准用于囊性纤维化。”2018年，该公司在一项IIa期临床试验中获得了积极结果，对10例囊性纤维化患者进行单剂量的ensifentrine雾化治疗显示患者肺功能得到改善。他们的下一步计划是在较长的II期研究中评估ensifentrine的抗炎作用。Karlsson澄清说，这种治疗方法并不能治愈囊性纤维化，但它有可能治疗囊性纤维化患者的症状并提高其生活质量。图片来源：Enterprise Therapeutics官网此外，英国生物技术公司Enterprise Therapeutics正在开发针对导致气道阻塞的多余黏液的药物，特别是针对控制液体分泌和气道粘液清除的离子通道蛋白。首席执行官 John Ford解释说：“减少黏液充血将减少肺部感染的频率，提高患者的生活质量。”该公司的两个领先项目正在进行临床前研究，预计这两个项目的第一次临床试验将很快开始。值得注意的是，虽然许多发展中的囊性纤维化新方法为改善患者生活带来了希望，但这些努力大多局限于该病对肺部的影响。尽管肺部并发症是囊性纤维化最严重的症状，但医学上开始更密切地关注囊性纤维化对其他器官（如肠道、胰腺和肝脏）的影响。荷兰乌得勒支大学医学中心的研究人员正在尝试利用囊性纤维化患者细胞复制不同组织结构的微型类器官。这项技术可以在预测不同病况下人体的表现以及对实验药物的反应方面获得更准确的结果，它还有助于罕见的囊性纤维化患者获得个性化治疗。今年早些时候，该研究小组发表了一项研究，其中24例囊性纤维化患者在对由其细胞制成的肠道类器官进行不同药物测试后，接受了个性化治疗。领导这项研究的Jeffrey Beekman说：“该研究首次证明了这样的预测对于个别病人来说是多么可靠。”在这种做法成为囊性纤维化患者标准护理的一部分之前，还有很长的路要走。不过随着科学家对这种疾病复杂性的了解加深，囊性纤维化患者的未来将更加光明。正如该疾病的治疗在过去十年中有了很大的改善，专家们相信，目前正在开发的疗法有可能在未来几年内彻底改变囊性纤维化患者的生活。1# How Will We Be Treating Cystic Fibrosis 10 Years From Now? （LABIOTECH.eu）2# 华人学者Science发表重要成果，为囊性纤维化治疗打开新大门（来源：医药魔方）
