“神药”抗癌,“一箭三雕”! 2024-08-06 07:39:06 作者 | 田瑞颖抗衰老、抗肿瘤、对神经退行性疾病有改善作用……除了作为强效免疫抑制剂用于肾移植抗排异,近年来,雷帕霉素被视为“一个药物,多种疗效”的“神药”。然而,目前雷帕霉素已知的明确靶标只有mTOR,探索更多未知靶标,是让“神药”发挥更“神奇”的治疗作用的关键。10月26日发表于《细胞化学生物学》的一项研究中,中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员张耀阳团队与合作者发现,除了mTOR,雷帕霉素还可以通过直接靶向“不可成药”的STAT3,并影响另一个“不可成药”的c-Myc,以抑制肿瘤细胞生长。张耀阳在接受《中国科学报》采访时表示,雷帕霉素在抗肿瘤药物中具有潜在优势的原因,可能在于它可以同时靶向多个癌基因,起到“一箭三雕”的作用,“服用一种药物就可能产生多药联用的效果”。“神药”为何“神”1975年,科学家从智利复活节岛上的土壤中分离出了雷帕霉素。这是一种大环内酯类化合物,起初被视作抗真菌药物,随后被发现具有强效免疫抑制作用。目前,临床上雷帕霉素主要作为免疫抑制剂,用于对抗器官移植后的排斥反应。近年来,研究人员逐渐发现雷帕霉素还具有其他治疗功效,例如抗衰老、抗肿瘤、改善神经退行性疾病等。但目前,人们对雷帕霉素在体内发挥作用已知且比较明确的蛋白质靶标只有mTOR。“既然雷帕霉素有这么多功效,仅靠已知的靶标mTOR是无法解释其所有药理学机制的,一定还存在其它未知重要靶标。”张耀阳认为,发现雷帕霉素的未知靶标,对新靶点发现和相关药物研发具有重要意义。2016年,基于在质谱蛋白质组学和化学生物学研究方面多年的积累和兴趣,张耀阳团队开启了这场探索“神药”背后未知靶标的研究。要找到目标靶标,必须先搜罗所有可能的候选靶标。为此,研究人员设计了一种具有光交联活性的雷帕霉素探针alk-rapa,并利用化学蛋白质组学方法鉴定到213个高可信度的雷帕霉素候选靶标蛋白。“这些蛋白质在多种细胞生物学过程中发挥着重要作用。”该研究论文第一作者、中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士生孙乐说。她告诉《中国科学报》,这项研究中比较核心的部分,就是设计功能性分子探针,该探针同时具备光反应活性和“点击化学”反应活性。大部分的药物分子和蛋白质靶标是以非共价的形式结合,具有不稳定性,在针对复杂样品的靶标发现研究中很难被捕获。而利用这种具有光交联活性的探针,在紫外光照射下,就可以通过共价键把雷帕霉素牢牢地锚定在它作用的蛋白质靶标上面。然后,利用蛋白质谱技术,研究人员就可以发现潜在的靶标蛋白。发现两个新靶标要从213个雷帕霉素候选靶标蛋白中找到目标靶标,可谓大海捞针。“这需要一定经验,也需要一丝运气。”孙乐说。研究开展不久,具有“不可成药”性的STAT3就引起了团队的关注。“'不可成药’,主要在于其没有合适的小分子结合口袋,药物研发难度极大,暂时没有成功先例被批准用于临床。”张耀阳解释道。STAT3是一个在肿瘤中高表达的转录因子,调控着很多癌基因的转录表达。理论上,通过药物筛选和设计,如果有药物可以直接靶向STAT3并抑制其活性,其有望成为肿瘤治疗的有效途径。遗憾的是,STAT3蛋白结构表面比较平滑,缺乏结合小分子的疏水性或特异性口袋,因而药物研发难度很大。带着对STAT3的假设,研究人员通过一系列细胞和分子层面的功能研究,并结合DARTS、MS、SPR、CETSA、分子计算模拟等多种生物化学、分析化学、计算生物学的方法,最终验证发现雷帕霉素可以直接靶向STAT3,调控其转录活性。接下来的研究,他们发现了一个“意外”惊喜——另一种“不可成药”转录因子c-Myc,也可以被雷帕霉素所抑制。孙乐介绍,在多维组学数据中,他们发现雷帕霉素处理细胞不足以引起整个蛋白质组学发生明显变化,但却对蛋白质的动态合成产生了巨大影响。转录因子是一类可以调控下游很多基因表达的蛋白。研究人员猜想,也许是上游某些转录因子受到了雷帕霉素的影响。顺着这一思路,研究团队又设计了一些实验,最终证明雷帕霉素确实可以影响c-Myc。将进一步优化改造孙乐告诉记者,这项研究困难之处还在于如何证明雷帕霉素可以不依赖mTOR,直接调控STAT3的功能。由于目前雷帕霉素只有一个明确已知的靶标mTOR,并且mTOR和STAT3存在千丝万缕的联系,因此,即使研究团队已经通过多种方法证明了雷帕霉素可以直接物理性地结合STAT3蛋白并影响其功能,也不足以说明药物的体内作用机制就是通过直接调控STAT3产生的。为此,研究人员又设计了一系列对照实验,最终证明了雷帕霉素调控STAT3的功能可以不依赖mTOR。在肿瘤细胞系异种移植模型上,研究人员发现,长期给予小鼠雷帕霉素处理,会导致其STAT3和c-Myc表达量降低,从而抑制体内肿瘤生长。“雷帕霉素作为被批准上市的药物,在这项研究中被证明可以靶向或影响两个传统上认为'不可成药’的靶标,在'老药新用’和肿瘤药物研发中具有潜在意义和价值。”张耀阳说。实际上,这项研究面临着激烈的同行竞争。张耀阳认为,他们的研究之所以能取得成果,一方面是从众多候选蛋白中选对了重要靶标STAT3;另一方面也与团队多年积累、课题组之间的密切合作和研究平台支持分不开。张耀阳表示,目前雷帕霉素用于肿瘤治疗还多处于临床研究起步阶段。“STAT3在多种肿瘤中异常激活,我们的工作证明了雷帕霉素直接结合抑制STAT3,并影响c-Myc活性。从原理上来说,针对STAT3、c-Myc和mTOR过度表达的多种肿瘤,雷帕霉素都可能具有抑制效果,但具体的临床适应症还需要更多的临床研究和数据。”在孙乐看来,雷帕霉素与STAT3结合常数在亚微摩尔级别,结合力还不算强。因此,为了实现小分子在体内的高效性和安全性,还需要对小分子结构进行优化和改造,以提高小分子和蛋白的亲和力,为STAT3抑制剂的药物研发提供一个新视角。“除了STAT3和c-Myc,我们在雷帕霉素候选靶标中还发现了其它有趣的重要蛋白质靶标,将用于后续的机制研究和药物研发。”张耀阳说。相关论文信息: https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.10.006《中国科学报》 (2021-10-28 第4版 综合) 赞 (0) 相关推荐 FBXW7基因突变与结直肠癌之间的关系 FBXW7是一种抑制肿瘤生长的SCF E3泛素连接酶.在大多数情况下,FBXW7识别磷酸化底物并促进它的泛素化降解.FBXW7基因所编码的蛋白属于F-box蛋白家族的一员,为SCF(SKP1-cull ... 克服肿瘤靶向治疗耐药的新策略 近二十年来,肿瘤领域的药物研发主要以分子靶向药为主.然而,随着临床上靶向药的广泛使用,靶标突变造成耐药性的迅速出现严重降低了药物疗效,如何克服耐药性已成为当前抗肿瘤药物面临的主要问题.各大药厂和科研机 ... 胰腺癌 癌中之王 初露胜利曙光 胰腺癌,癌中之王,苹果的创始人,乔布斯,那么有钱的人,在美国,当年仍然不治过世. 胰腺癌,癌中之王,苹果的创始人,乔布斯,那么有钱的人,在美国,当年仍然不治过世. 时光又过了八年,如今,免疫疗法风起云 ... “顽疾” 与 “神药”——用二甲双胍治疗干燥综合征? 干燥综合征(Sjögren综合征,SS)是一种很折磨人的"小"毛病.它的特征表现是口干.眼干等,这听上去似乎不足为患,但想想进食困难."猖獗龋".角膜溃疡,甚至 ... “神药”抗肿瘤有望“一箭三雕” 来源:<中国科学报> 2021-10-28 09:34 ■记者 田瑞颖 抗衰老.抗肿瘤.对神经退行性疾病有改善作用--除了作为强效免疫抑制剂用于肾移植抗排异,近年来,雷帕霉素被视为&quo ... 【兵营情事连载22】指导员让班长回家,探母相亲一箭三雕,却遭到质疑 兵营情事连载22 作者:石头大侠 [作者简介]石津安,笔名,石头大侠.1959年出生,1976年下乡,1978年入伍,2001年自主择业.荣立二等功一次,三等功五次.军旅长篇纪实作品"兵营往 ... 【董氏奇穴】调理慢性咽炎、肩周炎、失眠…一箭三雕! 欢迎您去学岐黄名家经方 传说李时珍出生之时,有一头白鹿闯入院内,口中衔着一株紫灵芝.一时传为美谈,长大后他认为自己与仙家有缘,开始修习"神仙之学".于是他白日读书夜晚静坐,逐渐悟到 ... 胸口一穴,是胃病克星和补肾、补心高手,一箭三雕! 神奇的穴位,神奇的功效,而且我们很多穴位都是一穴多用,今天给大家介绍胸口一个穴位,既可以补心调心,还可以补肾又可以治胃病.他就是幽门穴,一个很不起眼的养胃大穴,是不是听着耳熟,因为很多老胃病都听过胃病 ... 巧用一“奇穴”,可调慢性咽炎、肩周炎、失眠…一箭三雕! 请 点 上面"世艾乐传艾人"进 行 关 注 传说李时珍出生之时,有一头白鹿闯入院内,口中衔着一株紫灵芝.一时传为美谈,长大后他认为自己与仙家有缘,开始修习"神仙之学&q ... 这样补钙铁锌,一箭三雕;假如还是补不进,用80水苏糖打通吸收通道很关键 [作者:岳远卿] 众所周知,钙.铁.锌,都是人体必须而且最常见的金属元素,均为二价阳离子,在肠内吸收途径相似,同时补充肯定会相互影响吸收过程,影响效果.如果是药源性的钙铁锌,还会影响食物中其他微量元素 ... 巧用一“奇穴”,可调慢性咽炎、肩周炎、失眠,一箭三雕! 道教 道教是中国人的根蒂,是东方科学智慧之源,是中国人自己的宗教,是天尊对人间最慈悲的叮咛,传承华夏文明,弘扬中国道教文化,道教的弘扬离不开您的支持与鼓励,福生无量天尊. 公众号 传说李时珍出生之 ... 梁山招安前储备的贵重物资怎么处理,宋江一箭三雕,现在商家偷学 话说梁山要招安了,可梁山上积攒的丰厚战利品将如何处理呢?之前三打祝家庄.大破高唐州.大名府.曾头市.东昌府.东平府,抢来粮食.金银财宝无数,在仓库里堆积如山,宋江采取了三大措施,有的办法至今商家都在模 ... 康熙为何要派遣十四阿哥胤禵西征?学者:康熙老狐狸,一箭三雕 历代皇帝的皇储继位前夕都是非常暗流涌动的,稍微一个不小心就会陷入万劫不复之地,你站错队伍的话,那么等待你的就是灭顶之灾,或许中立是个万全之策!要说皇位争夺最残酷的时期自然是在康熙晚年发生的九子夺嫡事件 ...