TNF-α的受体及相关信号通路

TNF-α有两个受体：TNF receptor type 1 (TNFR1, 也称为p55、CD120a) 和TNF receptor type 2 (TNFR2, 也称为p75、CD120b)。其中，TNFR1持续性表达在几乎所有有核细胞的表面；而TNFR2的表达范围比较局限，主要是诱导性表达在一些免疫细胞（e.g. T细胞和巨噬细胞等）、神经细胞，以及内皮细胞中[1]。

机体中与TNF-α结合的受体主要是TNFR1，且mTNF-α和sTNF-α都能激活TNFR1。TNFR1的胞质尾含有一个死亡域（death domain, DD），当TNF三聚体与TNFR1结合时，DD发生构型变化，招募肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白(TNFR1-associated DD, TRADD)以及受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1，RIPK1)，并根据RIPK1的泛素化状态，激活不同的下游通路。其中，当复合物I（TRADD、TRAF2、cIAP1/2和RIPK1）形成时，NF-κB和AP1转录因子被激活，从而促进细胞存活、组织再生或炎症反应；当复合物IIa （TRADD、FADD和caspase-8）和 复合物IIb（RIPK1、RIPK3、FADD、FLIPL和caspase-8）的形成会导致caspase-8的前体被剪切，形成成熟的caspase-8蛋白，并引发细胞凋亡；而当复合物IIc（RIPK1、RIPK3、MLKL）形成时，混合系列蛋白激酶样结构域（mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL) 被激活，引发细胞坏死。

与TNFR1不同，TNFR2主要与mTNF-α结合，且TNFR2的胞质尾不含DD，能直接与肿瘤坏死受体相关因子1（TNFR associated factor 1，TRAF1)和肿瘤坏死受体相关因子2（TNFR associated factor 2 ，TRAF2)相互作用，在稳态信号下诱导复合物 I 的形成，激活NF-κB通路，促进细胞存活。

此外，由 LTA基因编码的同样隶属于TNSF超家族的TNF-β蛋白，也称为淋巴毒素α（Lymphotoxin Alpha，LT-α）,也能与TNFR1和TNFR2相结合。

图. TNFR1与TNFR2介导的信号通路[3]