指南共识 l 2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症（全文,M）**
指南共识 l 2020ESH共识立场声明：原发性醛固酮增多症（全文,M）**
CK原注1：
关键词: 醛固酮，原发性醛固酮增多症（PA），肾素，盐水负荷试验
缩写:ACTH，促肾上腺皮质激素；APA，醛固酮生成腺瘤；ARR，醛固酮-肾素比值；DRC，直接肾素浓度；GRA，糖皮质激素可治性醛固酮增多症；LCMS/MS，液相色谱-串联质谱；MRAs，盐皮质激素受体拮抗剂；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；PAC，血浆醛固酮浓度；PASNA，原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经异常；PRA，血浆肾素活性；RAS，肾素-血管紧张素系统。
欧洲高血压学会内分泌性高血压工作组
立场声明和共识2020
原发性醛固酮增多症
（中文整合版本）
编译：陈康
内容：
基因
流行病学
筛查
诊断
分型
治疗
并发症和结局
未来方向
动脉高血压是心血管疾病的主要可纠正风险因素，2017年全球死亡人数为1040万，残疾调整生命年数（disability-adjustedlife-years）为2.18亿。半个多世纪以来，随机对照试验已经说明了降血压在降低主要心血管事件风险方面的功效，包括冠状动脉疾病、中风和心力衰竭。尽管自20世纪80年代以来，对高血压的认识、治疗和控制有了很大改善，但不到一半的服药患者的血压值在正常范围内[Lancet 2016; 388:2665–2712.；JAMA 2013; 310:959–968.]。Lancet高血压委员会最近强调，血压控制不佳的主要原因之一是未进行继发性高血压的鉴别或延迟诊断继发性高血压[Lancet 2016; 388:2665–2712.]。
原发性醛固酮增多症（PA）被广泛认为是继发性高血压最常见的形式。尽管如此，它仍然诊断不足和治疗不足，是死亡率和并发症发生的重要负担。醛固酮除了其在远端肾单位、结肠和唾液腺上皮中的经典作用外，在过量盐摄入的情况下，醛固酮过量对血管系统和肾脏产生有害影响，促进氧化应激、炎症和纤维化，导致肾脏和心血管损伤。
内分泌学会（美ES）原发性醛固酮增多症患者的病例检测、诊断和治疗临床实践指南[中文译文见公众号内链接：指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**]为临床医生提供了该领域最佳的研究证据，并对提高诊治质量做出重大贡献。自2016年最近一次更新以来，原发性醛固酮增多症患者的临床管理有进一步发展，在了解原发性醛固酮增多症的遗传决定因素方面也取得重要进展。
然而，该指南应用不佳，导致该疾病的检出率低，且诊断流程图缺乏标准化。这些不足阻碍了患者诊断和成功治愈。
欧洲高血压学会（ESH）内分泌高血压工作组编写本共识文件，以回顾关于原发性醛固酮增多症的遗传学、诊断、治疗和结局的现有知识，并重点关注如何应对该领域尚未解决的问题。
共识的第一部分侧重于散发性和家族性原发性醛固酮增多症的遗传学，其在高血压患者中患病率相对较高的，并综合了当前关于诊断原发性醛固酮增多症的最佳方法的知识，包括筛查和确诊。
共识的第二部分介绍了最合适的亚型分化策略、当前的治疗方法、最常见的相关心血管和代谢并发症、以及评估内科治疗和手术后结局的既定方法。
本文还将展望这一领域的下一个挑战和未来的研究方向。在每一节的末尾，都有一个陈述总结最重要的信息。
星号表示需要非医学专家(如全科医生)特别关注的陈述。
什么是原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症（PA），也称为Conn综合征，是一组相对于钠摄入的不适当醛固酮分泌有关的病理状况，相对独立于肾素-血管紧张素系统活性和钾水平。因此，醛固酮产生对控制因素相对不敏感，如抑制其分泌的钠负荷。相对于钠状态下的高醛固酮生成，通常与高血压、心血管和肾脏损伤以及低钾血症有关。最常见的亚型包括单侧醛固酮生成腺瘤和双侧醛固酮增多症；然而，在明显不对称和双侧醛固酮过量之间可能存在一个连续疾病谱。罕见的亚型是家族性形式和醛固酮生成癌。
遗传学
在过去的15年里，人类遗传学方法发生巨大变化:下一代测序（NGS）技术的引入为发现种系和体细胞致病突变创造了前所未有的机会。下一代测序技术在PA领域的应用为偶发性和家族性醛固酮增多症的分子机制提供新的见解。
PA遗传学已被广泛描述，包括体细胞突变在散发性PA发病机制中的作用，可在补充文件http://links.lww.com/HJH/B363中获得。
家族性PA的种系突变
虽然大多数PA病例是散发性的，但高达5%的患者可能具有该疾病的家族形式[12]。到目前为止，已经报道了四种形式的家族性醛固酮增多症，具有常染色体显性遗传和已知的遗传改变。
家族性醛固酮增多症I型
家族性醛固酮增多症II型
家族性醛固酮增多症III型
家族性醛固酮增多症IV型
另一种遗传但非家族性的PA被描述为PASNA(PA伴癫痫发作和神经异常)综合征。这是一种非常罕见的疾病，其特征是PA伴严重神经损伤，迄今已有两名儿科患者报告。遗传原因是CACNA1D基因de novo功能增强突变。
尽管主要的技术进步促进致病突变的发现，但大多数有两个或两个以上成员受PA影响的家庭的潜在遗传改变仍未确定。此观察结果提出了一种可能性，即在普通高血压人群中散发性PA的发病率很高，而一些明显的家族性PA病例可能代表同一家族中巧合的散发形式。
共识声明：考虑到基因检测的相对低成本和无创性以及家族性疾病早期诊断的明确获益，建议对所有早发性PA患者(即< 20岁，无需考虑临床表型严重程度)，以及有PA家族史患者进行基因检测。在对索引患者（index patient）进行基因检测后，应进行基因咨询，并对高血压一级亲属进行仔细评估，以诊断或排除PA。尽管在有两个或两个以上受影响患者的家庭中可能会同时出现几个散发病例，但仍应进行基因检测。
PA的患病率和筛查人群
PA长期以来被认为是一种罕见的疾病；然而，令人信服的证据表明，PA是继发性高血压最常见的形式。单侧PA(醛固酮生成腺瘤、APA和单侧增生)可通过肾上腺切除术有效治疗，双侧疾病可通过基于盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)的药物治疗来治疗。
目前，PA通常通过遵循内分泌学会（美ES）指南工作组建议的流程进行诊断，该流程基于选择PA概率较高的患者、筛查 (醛固酮与肾素的比率)和确诊实验。然而，应该承认，低肾素原发性(primary或者essential)高血压和PA之间存在连续性，PA的诊断证据只能在满足单侧醛固酮过量肾上腺切除术后生化治愈标准的患者中获得。因此，诊断需要确诊试验。然而，这一组试验有缺点，因为预测性质取决于不同的切点水平，并且当结果不确定时，倾向于进行主观解释。除了由于缺乏完善可靠的参考指标而导致的偏倚，流行病学研究还受到其他偏倚来源影响。
此外，对于任何疾病状况，患病率取决于被检查的人群（范围），也就是说，在一般实践中看到的不经选择高血压患者的患病率不同于那些转诊高血压患者，被转诊者通常患有为III级和/或耐药性高血压。这些因素解释了不同研究中患病率估计值的高度异质性，以及为什么最近的一项系统综述报告初级实践的数字从3.2%-12.7%不等，而转诊中心从1%-30%不等。PA是一种进展性疾病，起始于血压正常阶段，其特征是肾素水平低，醛固酮水平极轻度升高，后发展为具有明确生化表型的动脉高血压。如果诊断出所有病例，那么全世界诊断为原发性醛固酮增多症的实际患者人数很可能与预期的数目相去甚远，这表明对严重疾病的诊断不足且令人遗憾。这就提出了一个问题，即是否应该实施针对原发性醛固酮增多症的系统筛查策略。
高血压患者亚组中PA筛查
美内分泌学会指南专家推荐根据临床或生化特征选择PA可能性较高的高血压患者(表1)。PA患者比例增加的高血压患者亚组将在下文进一步讨论(图1).
表1 不同类别患者的PA筛查建议
图1 建议的PA患者诊断流程图
难治性高血压和重度高血压
年轻高血压
低钾血症
目前的建议将钾的正常下限定义为3.5-3.8mmol/L，低于3.5mmol/L是最广泛采用的切点值。然而，PA患病率在动脉高血压伴血清K+在3.5-3.7 mmol/l之间的患者中有所增加。尽管大量研究调查了PA患者的低钾血症患病率，但令人惊讶的是，PA在高血压伴低钾血症患者中的患病率尚不清楚。由于醛固酮增多导致肾集合管钾流失，低钾血症长期以来被认为是PA的一个重要特征。然而，低钾血症仅在一部分PA患者中出现。尽管如此，如果存在并且没有其他原因解释，低钾血症者应要求筛查PA。这也适用于利尿剂诱导的低钾血症，但对于筛查切点是否应低于自发性低钾血症存在争议(例如< 3 mmol/l而不是< 3.5 mmol/l)。
许多中心在所有钾水平低于参考范围的高血压患者中筛查PA，无论是否使用利尿剂，但这一做法缺乏支持性数据。鉴于亚临床PA的最新进展，未来的研究应评估在所有自发性低钾血症患者中筛查PA的疗效和成本效益，无论血压值如何。
肾上腺意外瘤
在意大利和中国进行的两项研究中，PA在肾上腺意外瘤患者中的患病率为1.6-4.33%(肾上腺意外瘤定义为因疑似肾上腺疾病以外的其他原因进行的影像检查中检测到的肾上腺肿块) [J Clin Endocrinol Metab；2000; 85:637–644][ Li L(李乐乐), Yang G（杨国庆）, Zhao L（赵玲）, Dou J（窦京涛）, Gu W（谷伟军）, Lv Z（吕朝晖）, et al. Baseline demographic andclinical characteristics of patients with adrenal incidentaloma from a singlecenter in China: a survey. Int J Endocrinol 2017; 2017:3093290]。必须承认，这些研究包括动脉高血压患者或血压正常的受试者，如果仅考虑血压至少为140/90mmHg的患者，PA的患病率预计会显著增加。
PA家族史或早期中风家族史
虽然单基因形式的PA非常罕见，但值得进行筛查，尤其是与年轻出血性卒中相关的糖皮质激素可治性醛固酮增多症[GRA]。然而，这很可能只适用于年轻时的PA和一级家庭成员。由于PA如此常见，家族性疾病在老年时同时发生也可能是一种巧合。
阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢综合征和糖尿病
PA与肥胖等常见风险因素有关，如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、代谢综合征和糖尿病。几项研究报告PA患者中代谢综合征和胰岛素抵抗/2型糖尿病的较高患病率，并提出与这些疾病中醛固酮过量相关的各种机制。与原发性高血压相比，PA中报告的心血管事件发生率较高，但这是否是源于上述这些代谢改变的患病率增加，仍有待证实。
关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，缺乏因果关系的确凿证据。也没有确定这个亚组是否更有可能存在产生醛固酮的腺瘤。根据对53名阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者进行的单一研究，PA的患病率为34%；然而，小样本量和一些潜在的选择偏差可能会影响结果。尽管现有证据有限，但2016年美国内分泌学会指南建议对所有高血压伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者进行PA筛查(无论高血压等级如何)。在最近一项包括203名阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的横断面多种族HYPNOS研究中，发现PA的患病率为8.9%，这一数字与普通高血压人群或三级转诊中心报告的患病率没有显著差异。值得注意的是，当仅考虑不伴有其他PA筛查指征的患者(SBP>150mmHg、舒张压>100mmHg或低钾血症)时，患病率降至1.5%，这一结果挑战了内分泌学会指南的当前建议。
房颤
现已确定，房颤是PA的并发症，发病率异常高。因此，可以想象，在孤立性房颤伴高血压的队列中，房颤归因于高血压，低钾血症归因于利尿剂的使用，这种情况PA的患病率可能特别高。这导致考虑对高血压伴房颤患者进行PA筛查，这些患者无法解释心脏结构缺陷和/或其他已知导致心律失常的情况。这一论点也得到临床观察的支持，即在长期随访期间，单侧PA的识别且随后进行手术后可减少房颤发生。
共识声明*: 现有证据表明，PA远比通常认为的更常见，即使实际患病率不容易评估，但诊断的患者数量与PA患者的实际数量之间显然存在很大差距。美内分泌学会指南倡导的高血压患者筛查类别(阻塞性睡眠呼吸暂停除外)以及将筛查范围扩大到不明原因房颤患者可能有助于弥合这一差距。
PA的诊断
根据美内分泌学会指南，在绝大多数情况下，PA的诊断应遵循三步途径(图1):
筛查；
确诊/排除试验；
亚型诊断来区分单侧和双侧疾病。
图1 建议的PA患者诊断流程图
筛查试验
PA最可靠的筛查试验是计算血浆醛固酮与肾素的比率(ARR)，该指标在理论上应该是高度敏感的。然而，许多情况影响ARR，从而限制其诊断PA的准确性。
血浆肾素和醛固酮测定
补充文件http://links.lww.com/HJH/B363中提供了有关激素测定的更多详细信息。
检测血浆肾素最广泛使用的方法是直接肾素浓度(direct renin concentration，DRC)，但血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)测定仍在许多中心使用。对于DRC和PRA来说，在室温下收集和处理血液样本的谨慎预防措施，对于防止血浆前肾素(非活性循环肾素)从封闭构象无意中冷冻激活为开放构象至关重要。这对活性肾素值低的患者尤其有影响，如PA伴非活性肾素水平特别高的患者。
血浆醛固酮浓度(Plasma aldosterone concentration，PAC)可以通过放射免疫测定、免疫测定技术或近期超高效液相色谱和串联质谱(LC-MS/MS)来测量。
血浆醛固酮与肾素比值
Hiramatsu等在1981年第一次报告了使用ARR诊断PA的优势。ARR比单独检测血浆醛固酮、肾素和钾浓度的敏感性更高。然而，有几个方法因素可能会影响ARR，并破坏其诊断准确性。
首先，由于低浓度下DRC检测缺乏准确性，一些作者建议为用于计算ARR的肾素设定最小值。一些研究将DRC的这一数值设定为5 mUI/l。
其次，肾素和醛固酮浓度的不同测量单位提出了不同的切点。
第三，用于衡量PAC的方法也可能对ARR阈值产生影响。
事实上，使用液相色谱-质谱/质谱测定的醛固酮范围通常比用放射免疫测定法测定的醛固酮范围低30%，如果用液相色谱-质谱/质谱测定PAC，则有必要调整PA诊断试验的当前切点。
考虑到测定PRA或DRC和醛固酮分析方法的异质性，不同的中心使用不同的ARR阈值。如表2所示，当醛固酮以ng/dl表示，PRA以ng/ml/h表示时，最广泛采用的阳性定义ARR的切点为30，如果DRC以mUI/l表示，并使用8.2的换算系数，则应对应于3.7，如美内分泌学会指南所建议的。
表2 醛固酮-肾素临界值，取决于检验方法
然而，根据最近比较PRA和DRC性能的研究，建议化学发光法采用较低的切点(在1.12和2.7之间)。考虑到PRA和DRC之间的低相关性，当PRA值小于1ng/ml/h时，我们不鼓励使用DRC和PRA值之间的直接转换。最近的研究使用液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)作为醛固酮检测的参考标准，建议阈值为45 pmol/mU(醛固酮以pmol/l为单位，DRC以mUI/l为单位，最小值为5 mUI/l；如果醛固酮的测量单位为ng/dl，则阈值为1.6，或如果没有DRC的最小值，则切点为55pmol/mUI。
此外，如果PRA或DRC水平非常低，ARR也可能在血浆醛固酮水平低的情况下仍然假性升高，因此将最低PAC纳入筛选标准非常重要。一些作者建议15ng/dl，而另一些作者建议筛选试验中的PAC不得低于确证试验中用于定义醛固酮抑制的临界值。理想情况下，鉴于不同阈值的可变性很大，每个实验室应使用检测肾素和醛固酮的最佳可用方法来确定自己的切点，并避免在采血时使用干扰药物(见下文)。
药物干扰
用于治疗动脉高血压患者的药物通常会干扰肾素-血管紧张素系统(RAS)的调节，因此可以改变肾素和醛固酮的血浆浓度，从而改变ARR。
关于降压药物对ARR影响的进一步分析可在http://links.lww.com/HJH/B363.S1的补充文件和补充表格中获得。根据药物组合的种类和剂量，联合多种药物治疗时对ARR的干扰差异很大。特别是，MR拮抗剂和β受体阻滞剂可能与假阴性和假阳性结果有关，使ARR难以解释。理想情况下，最好在检测ARR前停止干扰药物。然而，在许多情况下，考虑到降压药物的已知作用，即使在ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂和低剂量利尿剂(MRA除外)下，也可以自信地解释ARR (S1补充表，http://link。lww.com/HJH/B363)。
β受体阻滞剂、ACE抑制剂、ARB、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和利尿剂的停药时间也各不相同，从2周至4周不等，螺内酯或依普利酮的停药时间为4至6周。当完全停止所有降压药物治疗不可行时，患者应接受对ARR影响最小的药物治疗(非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、肼屈嗪、α1拮抗剂和莫索尼定（moxonidine）。当在专科医院和使用家庭血压监测的良好控制环境中，根据标准化方案用非干扰药物替代干扰药物，甚至停药，通常不会增加急性心血管事件的风险。然而，高风险患者必须采取预防措施。其他已知干扰肾素-血管紧张素系统的药物列于S1补充表（lww.com/HJH/B363.）。
影响肾素和醛固酮测定的其他条件
众所周知，在生理条件和“正常”的RAAS调节下，高钠饮食比醛固酮更能降低肾素，这可能导致假阳性结果。相反，低钠饮食会增加血浆肾素水平，而增加醛固酮水平的程度较小，导致ARR结果假阴性，根据最近的一项研究，这增加了误诊PA较轻病例的风险。通常建议在自由膳食盐摄入量的基础上测定血浆肾素和醛固酮，在ARR检测时验证Na摄入量也值得考虑。
对肾素和醛固酮测定的其他影响因素的广泛评估，包括抽血时间、姿势和食物摄入、性别、种族和民族的影响，可在补充文件http://links.lww.com/HJH/B363.中获得。
醛固酮与肾素比值检测的可重复性
即使一天中的采血时间、姿势和药物摄入量相同时，ARR仍有日间差异。Rossi等报道PA患者中ARR良好的再现性，但其他研究发现，多达1/3的PA患者在诊断检查期间的某个时间点出现正常范围的ARR。因此，建议在肾素水平较低的患者中至少评估两次ARR，但对于肾素水平较高的患者，这不是强制性的。
共识声明*：ARR应作为PA的筛查试验。理想情况下，醛固酮和肾素应该在没有任何干扰药物的情况下进行评估。如果需要，维拉帕米、多沙唑嗪和莫索尼定（moxonidine）可用作高危或重度高血压患者的替代药物。当干扰药物不能停用时，仍可进行ARR，并考虑药物的混杂效应来解释结果。低钾血症应口服氯化钾纠正，钠的摄入应不受限制。血样应在上午10点左右坐姿采集。
确认/排除试验
鉴于ARR对PA诊断的低特异性，应进行一项或多项确证性试验，以明确醛固酮产生的不可抑制性，并避免昂贵的、耗时的和侵入性的处置(图1)。研究表明，随着ARR值的增加，ARR对PA诊断的特异性增加，假阳性率降低；在特定情况下，即自发性低钾血症以及PAC大于20 ng/dl和PRA(或DRC)低于检测下限，患者可以直接进行PA分型。
美内分泌学会指南目前推荐了四种试验方法:
氟氢化可的松抑制试验(FST)、
口服钠负荷试验(SLT)、
盐水输注试验(SIT)和
卡托普利激发试验(CCT)。
到目前为止，根据现有的文献，没有足够的证据推荐优选其中一种方法。http://links.lww.com/ HJH S2/B363补充表详细说明了每项试验的方案、解释、优点和缺点。至于筛查，确证试验需要标准化的条件:应检测血钾水平，纠正低钾血症，必须考虑干扰性降压药物，以避免假阳性或假阴性结果。
在过去的20年里，一些研究试图比较两种或多种确证试验在PA诊断中的表现；然而，这些研究有几个局限性，包括回顾性、采用的不同切点值，最重要的是，除AQUARR研究之外，其他试验经常将某一试验主观选择作为参考标准。最近的一项前瞻性研究采用稳健的方法，以FST为参考，比较SIT和CCT的试验性能（重医附一院内分泌内科的研究，Song Y, Yang S, He W, Hu J, Cheng Q, Wang Y, et al., Chongqing Primary Aldosteronism Study (CONPASS) Groupy. Confirmatory tests for the diagnosis ofprimary aldosteronism: a prospective diagnostic accuracy study. Hypertension 2018; 71:118–124.）。共有236名患者(129名ARR>3.7 ng/dl/mIU/l，107名ARR <3.7)完成了所有三项验证性试验流程。使用试验后PAC建立PA诊断，SIT和CCT都是繁琐的FST的有效替代方案，而当考虑到PAC减少的百分比时，CCT的ROC曲线下的面积显著下降。Meng等在同样的中国人群中也得到了类似结果（华西医院内分泌科的文章，Meng X, Li Y, Wang X, Li J, Liu Y, Yu Y.Evaluation of the saline infusion test and the captopril challenge test inchinese patients with primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:853–860.）。
Stowasser等报告坐位SIT(SIT后血浆醛固酮浓度，分界点:3.82ng/dl)相比，坐位后血浆醛固酮浓度(坐位后血浆醛固酮浓度，切点:5.84ng/dl)具有更高的敏感性；87% vs . 38%)和相似的特异性(94% vs 94%)。值得注意的是，在预测PA患者肾上腺切除术后的临床结局方面，坐位SIT的PAC优于CCT后的PAC。
总体而言，坐位SIT似乎更可靠，且没有FST和SLT那么复杂。对于有潜在液体超负荷风险的患者，如肾功能不全或心力衰竭患者，CCT可能是一个很好的选。
然而，由于患者特征和技术设施的差异，在确诊试验的选择和转诊中心之间的切点值方面存在很大差异。例如，坐位SIT血浆醛固酮浓度的切点范围很宽泛，从5ng/dl到16ng/dl均有报道。
共识声明* PA的ARR筛查阳性后，必须通过四项确诊试验中的一项来确认。然而，在自发性低钾血症、PAC大于20 ng/dl (550 pmol/l)且PRA(或DRC)低于检测下限的患者中，PA诊断可仅凭ARR增加即可。坐位盐水输注试验可能是性能和局限性之间的最佳权衡。对于有潜在液体超负荷风险的患者，卡托普利激发试验可能是首选。当进行卡托普利激发试验时，建议评估绝对醛固酮水平，而不是百分比降低。
亚型诊断
肾上腺成像
与MRI 相比，肾上腺的CT扫描被认为是首选的成像技术，因为MRI 获得的空间分辨率较低。成像技术对检测小APAs(直径小于10mm)敏感性不佳，对区分APAs和非分泌性肾上腺腺瘤的特异性低，因不能提供功能信息。CT扫描也有助于排除极罕见的醛固酮生成癌(aldosterone-producing carcinoma，应始终考虑可能性)，并为介入放射科医师提供肾上腺静脉的位置和解剖信息。
区分单侧和双侧原发性醛固酮增多症的最佳方法是由放射科专家进行肾上腺静脉采样(adrenal vein sampling，AVS)(在某些医疗机构，AVS由介入内分泌医生或心脏病医生或血管学医生进行)。在一项对来自38项研究的950名患者进行评估的系统综述中，与AVS相比，影像技术(CT或MR)导致38%的病例误诊(15%双侧患者被归类为单侧，并可能因此被错误地切除肾上腺；19%的患者被错误地归类为双侧，从而错过了最终手术治愈的机会，4%的病例在错误的一侧进行了肾上腺切除术。
最近的一项前瞻性研究，旨在挑战AVS的优越性，并报告随机根据CT扫描或AVS结果进行手术的患者具有类似的血压结果[Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4:739–746.]。这项研究受到质疑，原因是主要终点(血压控制的改善而不是生化治疗)设置较差，统计功效不足，因此应谨慎解释结果[J Intern Med 2019; 285:126–148.]。随后的一项回顾性研究报告称，在基于CT扫描进行肾上腺切除术的患者中，缺乏生化治疗成功(即原发性醛固酮增多症持续存在)的比率是基于AVS的外科治疗患者的六倍。此外，在CT组，而不是在AVS组，增加的ARR与术后缺乏临床成功相关。因此，根据已有指南[如2016美国指南J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889–1916；2009日本指南：Endocr J 2011; 58:711–721；2017中国台湾共识：J Formos Med Assoc 2017; 116:993–1005.]，对于所有可能进行肾上腺手术的原发性醛固酮增多症患者，应通过AVS诊断单侧原发性醛固酮增多症。这一推荐的唯一例外是年龄小于35岁、血浆醛固酮水平大于30ng/dl、自发性低钾血症、CT扫描显示单侧腺瘤(> 10mm)，对侧肾上腺正常的原发性醛固酮增多症患者。对于携带导致家族性醛固酮增多症的种系突变的患者，应始终避免AVS，因为这种疾病的家族形式是双侧的。通过检测18类固醇或类固醇谱来确定可能为APAs的患者，在不久的将来可以用来选择APAs候选者[J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:881–889；Hypertension 2019; 73:1283–1290.；Hypertension 2016; 67:139–145.；J Steroid Biochem Mol Biol 2019; 189:274–282.]。使用PET示踪剂显像APAs，如11C-美托咪酯，68Ga-pentixafor和18F-CDP 2230，显示不如AVS准确，不适合在常规临床实践中使用。
共识声明*：CT平扫+增强是肾上腺成像的首选方法，但由于没有提供功能信息，肾上腺静脉取样（AVS）是选择手术患者的唯一可靠方法。
肾上腺静脉取样方法
患者AVS准备工作在其他文献有描述[Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:296–303.]。需要强调的是，激活RAAS的药物(尤其是利尿剂)应在AVS前4周内避免使用，同其余诊断检查时的要求。通过透视引导，在大多数患者中，流入左肾静脉的左肾上腺静脉被成功地插管。右肾上腺静脉的插管更具挑战性，因为其更短更窄，并直接流入下腔静脉。
AVS应由经验丰富的专职放射科医师进行，以提高手术成功率并最大限度地减少并发症。由专家实施无论何时操作，AVS的主要并发症发生率均很低，如肾上腺出血，在大多数情况下，尽管需要住院控制疼痛，但对肾上腺功能没有长期的不利影响。
AVS通过双侧或序贯插管进行，在基础条件下或在ACTH刺激后进行。在非刺激过程中同时插管的理论优势是避免将类固醇测量与肾上腺静脉序贯插管之间的延迟可能导致的肾上腺类固醇波动混淆(补充表1，http://link。lww.com/HJH/B374)。双侧同时插管更具挑战性和侵入性，如果序贯AVS两次插管之间的时间不超过5分钟，则同时双侧和序贯AVS两种方法的侧化指数没有差异[Eur J Endocrinol 2017; 176:159–167.]。（设法实现不超过5分钟的序贯AVS）应该首先通过右肾上腺静脉插管来实现，允许在通常不到5分钟的时间内更容易地插管至左肾上腺静脉。然而，在专业人员手中，同时插管可以实现且不会增加并发症。两侧同时进行AVS的操作之间的一致性并不优于同时和顺序AVS手术之间的一致性。此外，在10.6%的病例中，双侧同时AVS操作间隔5分钟之间的侧向化结果不一致，表明双侧肾上腺之间类固醇生成的波动不一致。因此，建议放射科医师/中心在这两种技术之间做出选择。
超选择性节段性AVS是一项极具挑战性的技术，在该技术中，中央肾上腺静脉的分支静脉用微导管插管。双侧APAs切除患者中、既往肾上腺切除术的患者中存在肾上腺结节时，以及醛固酮和皮质醇共分泌结节，这种方法可以确定醛固酮产生的确切部位，用结节切除代替肾上腺切除。这应该只在有经验丰富的放射科医生的中心进行，因为可有其他并发症的潜在风险。在成功率较低的中心，在AVS操作期间进行的快速皮质醇测定可以让放射科医师进行自我培训，利于进行进一步尝试，直到成功完成肾上腺静脉插管。快速皮质醇测定已被用于提高AVS的成功率和减少重复手术的要求，并被认为是许多中心的常规方法：这种方法在插管成功率低的中心尤其有用。
共识声明: 就诊断准确性而言，双侧同时或双侧顺序之间，促肾上腺皮质激素刺激或非刺激AVS方法被认为是等效的。AVS时快速皮质醇测定有助于增加肾上腺静脉插管的成功率。
促肾上腺皮质激素刺激
在http://links.lww.com/HJH/B374补充文件和http://links.lww.com/ HJH/B374. 补充表1中，讨论了在AVS过程中使用促肾上腺皮质激素刺激的利弊。
共识声明:使用促肾上腺皮质激素对解释AVS结果有利也有弊。在大多数情况下，使用或不使用促肾上腺皮质激素的诊断是相同的。
肾上腺静脉取样解释标准
尽管有两个专家组努力实现标准化和统一性[Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:296–303.；Hypertension 2014;63:151–160.]，但大多数中心仍然使用各种各样的AVS解释标准。AVS后可以计算几个比率(补充表2，http://links.lww.com/HJH/B374)。选择性指数，用于证明肾上腺静脉的正确插管；已经表明，更高的选择性指数更可靠，获得的结果更准确和可重复。因此，建议谨慎解释未（ACTH）刺激时选择性指数小于2，（ACTH）刺激后小于5的操作，即使这导致结论性AVS结果的数量较少。
偏侧化指数（侧向化指数）用于识别醛固酮产生的来源。对于选择患者进行肾上腺切除术的理想切点没有一致意见，并且单侧和双侧原发性醛固酮增多症之间可能存在灰色地带，包括双侧肾上腺条件不对称，或者当APA与双侧APCCs或皮质增生相关时。
理想情况下，最佳侧化指数应根据前瞻性研究进行评估，在此类前瞻性研究中，所有侧化指数大于1的患者均接受手术，术后评估生化结果。
由于伦理原因，不能进行这样的研究，因此唯一确定最佳侧化指数的方法是使用回顾性研究数据。传统上，侧化指数切点值被认为在刺激和非刺激方法之间是不同的，在基础条件下的建议侧化指数低于ACTH刺激条件下。
然而，考虑到促肾上腺素刺激期间侧化指数的潜在降低，建议在两种情况下的切点都为4，而在未刺激的流程下不使用较低侧化指数(补充表2，http://links.lww.com/HJH/B374)。与此建议一致，有研究报告，40名患有高血压但没有原发性醛固酮增多症的患者接受了AVS:观察到32名患者的侧化指数在1和2之间，8名患者的侧化指数在2和4之间。没有一个患者的侧化指数≥4 。当考虑到其他参数和临床数据时，例如对侧抑制的存在、对药物治疗缺乏反应、副作用等，侧化指数在2和4之间的AVS可能是外科手术的候选对象。
用于AVS解释的其他比率还有同侧比率和对侧比率(CLR)。CLR，也称为对侧抑制指数，已被用作单侧原发性醛固酮增多症的辅助指标，但似乎不是手术的必要条件。建议可以用于有争议的病例，当LI位于灰色地带或仅检测到肾上腺结节对侧的肾上腺静脉时。
伴有皮质醇增多症的患者更难解释AVS，这种情况在一些病例系列中并不罕见。因此，亚临床皮质醇增多症应始终在AVS前进行评估。当观察到这种情况时，建议采用刺激程序和/或应使用甲氧基肾上腺素（MN）代替皮质醇浓度来校正醛固酮稀释和计算侧化指数。原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤之间极罕见的联系应在AVS手术前排除，因为这些患者存在相关的手术风险。
共识声明:肾上腺静脉取样只能在选择性指数显示肾上腺静脉插管正确时进行解释；更严格的插管和侧化标准提供了更具重复性的诊断。
并发症
最初描述的原发性醛固酮增多症患者的心血管事件发生率较低，这种形式的高血压被认为是相对良性的。这一假设反映了血管紧张素II水平升高对心血管有害影响的首要原因，以及在原发性醛固酮增多症中，肾素-血管紧张素轴被醛固酮诱导的体液膨胀抑制的事实。随后几十年积累的证据清楚地表明，原发性醛固酮增多症会导致各种心血管、肾脏、代谢和骨骼并发症，这些并发症独立于血压升高。
醛固酮的大多数有害作用与该激素对多种细胞类型、细胞机制和分子作用有关，这些细胞类型、细胞机制和分子参与调节导致肥大、重塑和纤维化的组织反应。原发性醛固酮增多症通常与高度难治性高血压有关，而高血压本身可能与更严重的器官损伤和阻塞性睡眠呼吸暂停有关，阻塞性睡眠呼吸暂停是心血管事件的另一个潜在因素。关于原发性醛固酮增多症患者心血管、肾脏和代谢并发症的全面讨论可在补充文件中获得。
共识声明：与原发性高血压相比，治疗不当的原发性醛固酮增多症与发生心脏、肾脏和血管损伤以及主要心血管事件的风险增加有关。
治疗
与所有形式的高血压相似，原发性醛固酮增多症患者的强制性治疗目标是预防器官损伤，以降低并发症发生率。单侧疾病的既定治疗方法是肾上腺切除术，而盐皮质激素受体拮抗剂用于治疗双侧疾病患者。虽然原发性醛固酮增多症被认为是可以纠正的，但在许多情况下，（PA）治疗后高血压仍然存在，不到一半的接受治疗的患者在不使用额外抗高血压药的情况下血压正常化。
外科治疗
有单侧原发性醛固酮增多症证据的患者推荐采用腹腔镜肾上腺切除术。这种治疗优于其他干预措施，因为在解决低钾血症、降低血压和具有更高的高血压治愈概率、减少降压药物的需求以及改善生活质量方面具有显著优势。这些获益大大超过了手术的任何风险。或者，如果患者不愿意或不能接受手术，MRA（MR拮抗剂）治疗是第二选择。这也适用于不能可靠获得侧向化醛固酮分泌过多证据的患者。腹腔镜肾上腺切除术应在适当的手术环境中进行，与开腹肾上腺切除术相比，腹腔镜肾上腺切除术住院时间更短，并发症发生率更低。手术前应适当控制血压和血钾，如果需要，这可能需要使用MRA和其他降压药物。手术后应立即停用补钾、MRA和其降压药物，并应密切监测血压和血清电解质，因为短暂低醛固酮血症可导致高钾血症和低钠血症。低醛固酮症可持续存在，在极少数患者中可能需要使用氟氢化可的松治疗。
单侧肾上腺切除术的另一个罕见后果是肾上腺功能不全：与APAs共分泌糖皮质激素有关，术后需要短暂的标准糖皮质激素替代治疗，以防止此1%的患者出现肾上腺危象。
共识声明：腹腔镜肾上腺切除术是原发性醛固酮增多症和单侧肾上腺疾病患者的首选治疗方法。
药物治疗
对于以下情况内科治疗时首选：
原发性醛固酮增多症伴双侧肾上腺疾病的患者、
不能或不愿接受手术的单侧疾病患者
不能可靠地获得侧向化醛固酮分泌过多证据的患者。
除了应该向所有原发性醛固酮增多症患者推荐的盐限制外，治疗应该始终包括使用MRA（醛固酮受体拮抗剂）。
螺内酯及其主要的药理活性代谢物坎利酸盐（canrenoate）已经应用数十年。这两种化合物都具有持久的生物效应，允许每天一次或甚至每隔一天给药。观察研究和广泛的临床经验清楚地表明，螺内酯能有效地降低原发性醛固酮增多症患者的血压并纠正低钾血症。每日剂量为50-400mg的螺内酯可使收缩压平均降低25%，舒张压平均降低22%。螺内酯的较低剂量(25-50mg/d)也可有效降低血压，雌激素限制该化合物的性类固醇相关副作用。大约一半的双侧肾上腺疾病患者可以通过此低剂量螺内酯单药治疗得到有效控制。螺内酯使用的缺点与其抗雄激素作用有关，源于其对雄激素受体有亲和力，并具有孕酮受体激动剂作用。这些影响可能会对男性造成各种副作用，包括乳房充血、乳头疼痛直至真正的男性乳房发育症、性欲下降和勃起功能障碍。这种药物在女性中的耐受性更好，月经紊乱相对较少。
依普利酮对MR的选择性比螺内酯高得多，从而避免了性激素相关的影响。依普利酮的半衰期较短(3-6小时)，在降低原发性醛固酮增多症患者的血压方面不如螺内酯，需要使用更高的每日剂量(50-100mg/d)和每日两次给药。这种药物在严重肝功能障碍患者中禁用，并且在许多国家没有注册用于原发性醛固酮增多症，因此其使用经常被作为标签外处方（超适应证用药）。
如果禁忌或为限制螺内酯的副作用而进行额外治疗，其他被认为可能替代MR拮抗剂的药物是上皮钠通道阻滞剂阿米洛利和三氨蝶呤（氨苯蝶啶）。单独使用时，任何情况下这些药物在降低血压方面都不如螺内酯有效，并且可能不能阻断醛固酮的所有盐皮质激素受体介导的非上皮作用。当未达到目标血压时，可在MR拮抗剂治疗中加入钙通道阻滞剂和噻嗪/噻嗪类利尿剂。在接受MR拮抗剂治疗的血压控制不佳的患者中，还可以考虑使用ACE-I或ARB来抵消因MR被成功阻断后肾素-血管紧张素系统激活的影响。
共识声明*：MR拮抗剂是双侧肾上腺疾病或不能手术治疗的单侧疾病的原发性醛固酮增多症患者的首选治疗方法。治疗应以低剂量螺内酯开始，并根据血浆钾浓度和血压反应逐步上调剂量。在出现副作用的情况下，可以考虑使用依普利酮或阿米洛利/氨苯蝶啶作为替代品。如果使用有最大耐受剂量，血压控制仍不充分，应首选联合钙通道阻滞剂和/或低剂量噻嗪类/噻嗪类利尿剂。
原发性醛固酮增多症的治疗结局
单侧肾上腺切除术后的结局
PASO(原发性醛固酮增多症手术结局)研究人员对单侧肾上腺切除术治疗单侧原发性醛固酮增多症的结局评估达成国际共识[Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5:689–699.]。PASO共识定义了临床和生物化学成功的三个水平(完全、部分和缺乏)，并提供随访时间和间隔的建议。
临床成功由血压检测和降压药物的使用来定义，生化成功由生化和激素参数来确定(补充表3，http://links.lww.com/HJH/B374)。肾上腺切除术的生化成功与临床成功应独立评估，因为原发性醛固酮增多症患者可以有正确的生化诊断和成功治疗，但在成功的肾上腺切除术后高血压仍可持续。将这些标准应用于国际患者队列，705名患者中有37%获得完全临床成功，84%获得显著临床益处(完全和部分临床成功)。更年轻的年龄和女性性别与完全临床成功(临床缓解)的可能性增加相关。因此，在参与研究的12个中心中，那些临床完全成功比率较低的中心往往其患者队列较年长和/或男性比例较高。为了支持这一观点，日本原发性醛固酮增多症研究(JPAS)小组报告老年患者单侧肾上腺切除术后持续性高血压、高钾血症和肾损害的发生率高于两组之间具有可比生化治愈水平的非老年患者。
对于不想选择单侧肾上腺切除术的患者，现有证据表明，手术治疗原发性醛固酮增多症和MRA治疗在减少左心室肥厚方面没有差异。然而，与接受药物治疗的原发性醛固酮增多症患者相比，在术后1年观察到左心室肥厚减少更快。此外，在一个339名单侧原发性醛固酮增多症患者的队列中，JPAS小组报告称，与MRA治疗(63名患者)相比，肾上腺切除术(276名患者)改善临床和生化结局。
完全生化成功(生化缓解)为通过单侧肾上腺切除术进行正确诊断和适当治疗提供了评估指标，在PASO研究中，699名患者中有94%获得生化成功（生化缓解）。尽管成功进行肾上腺静脉取样、醛固酮生成偏侧化(偏侧化指数范围为4.4-10)以及全肾上腺切除术以去除过度活动的肾上腺，仍有其余6%的部分生化成功和缺乏生化成功的患者构成了持续性醛固酮增多症(或推测为复发)患者。原发性醛固酮增多症持续存在或复发的患者很可能双侧原发性醛固酮增多症不对称，一侧分泌占优势，因此AVS的侧化指数阳性。切除肾上腺的CYP11B2免疫组织化学有助于最终的组织病理学诊断和确定哪些患者术后可能需要密切随访。
鉴别单侧和双侧原发性醛固酮增多症的方法对单侧肾上腺切除术后的结局有影响。基于肾上腺静脉取样进行亚型鉴别时，原发性醛固酮增多症治愈的可能性高于基于肾上腺CT扫描的手术。此外，持续性醛固酮增多症（生化结局）是导致基于CT扫描而非AVS手术治疗患者临床结局缺乏效果的一个潜在因素。这一点很重要，因为相对于原发性高血压患者，长期醛固酮过量对血压控制有不利影响，增加了心血管、心脏代谢事件和死亡的风险。这强调了生化缓解本身在临床上的重要性，并支持对原发性醛固酮增多症手术治疗患者进行临床和生化评估的长期每年随访建议。
单侧肾上腺切除术后临床治愈的预测
与临床结局相关的基线因素将在补充文件中讨论。
共识声明:在临床环境中，预测性评分有助于区分术后可能实现临床治愈的患者和那些需要对持续性高血压进行密切术后随访的患者。
药物治疗后的结局
纵向观察研究表明，原发性醛固酮增多症药物治疗的长期结局与血浆肾素活性水平有关。因此，当血浆肾素活性水平在药物治疗下仍然受到抑制(< 1ug/l/h)时，原发性醛固酮增多症患者与原发性高血压患者相比，心血管事件和死亡率的风险增加，而这种升高的风险在经MRA治疗的血浆肾素活性未受到抑制(≥1ug/l/h)的患者中是不存在的。
在一项前瞻性研究中，与手术治疗的原发性醛固酮增多症患者以及与高血压对照组相比，经药物治疗的患者发生房颤的几率更高。一项观察性回顾性研究报告称，与手术治疗的原发性醛固酮增多症患者、以及年龄匹配和血压匹配的原发性高血压患者相比，经MRA治疗但持续肾素抑制患者发生房颤的风险更高。而经药物治疗后肾素水平未受抑制的患者，以及经手术治疗的患者，显示出与原发性高血压患者相似的房颤风险特征。
一项大型回顾性队列研究表明，与手术治疗的原发性醛固酮增多症患者(n=120)和年龄匹配且估计肾小球滤过率匹配的原发性高血压患者(n=15 474)相比，接受MRA治疗的原发性醛固酮增多症患者(n=400)患慢性肾脏疾病的风险增加。在长期随访(5.2年)中，接受治疗的原发性醛固酮增多症和原发性高血压患者的终末期肾病发病率相似。与原发性高血压患者相比，接受单侧肾上腺切除术治疗的患者组显示出更好的长期结局，终末期肾病的发病率和死亡率降低，但MRA组没有这种益处。
越来越多的证据支持，对于原发性醛固酮增多症，即使在同等的血压降低的情况下，单侧全肾上腺切除术的手术治疗与MRA药物治疗相比具有优势。这种差异最可能的原因是MR阻断不足以消除醛固酮过量的影响。这可以通过上调MR拮抗剂的剂量来克服，从而使血浆肾素水平不受抑制，并强调了对生化参数而不仅仅是临床参数进行随访评估的重要性。当副作用不允许MR拮抗剂增加时，建议添加阿米洛利并进一步减少盐摄入。
共识声明*：双侧原发性醛固酮增多症患者的最佳治疗方法是用MRA进行终身治疗。应监测血浆钾浓度和肾功能并定期评估肾素值，以评估治疗效果。
未来的研究方向
尽管在过去的几十年里取得了巨大的进步，但在我们对原发性醛固酮增多症的病理生理学、临床诊断和治疗的知识方面仍然存在许多显著的差距。http://links.lww.com/HJH/B374.补充文件中概述了针对这些领域的未来研究的一些领域。
全文约19000字
陈康 于北京 2021-01
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
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