改写肠癌化疗命运！新疗法有望冲刺一线治疗，改善生存期！

结直肠癌是全球常见癌症发病和死亡原因。晚期/转移性结肠癌和直肠癌（IV期）的5年生存率非常低，估计分别为14%和15%，急需新治疗药物或新治疗技术改善治疗现状。

图片来自：www.targetedonc.com

据估计，约10-15%的结直肠癌患者会检测出MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR（错配修复缺陷），这些患者化疗预后更差。但是，在MSI-H或dMMR的结直肠癌患者的后线（化疗耐药后）治疗中，派姆单抗获得了突出的成绩。2017年5月，FDA已经批准派姆单抗用于治疗使用尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H或dMMR结直肠癌的患者（二线治疗）。

那么，派姆单抗能否用于结直肠癌一线治疗？

近日，默沙东(MSD)宣布pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）单药一线治疗MSI-H或dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者的临床III期KEYNOTE-177研究达到一项主要终点——无进展生存期(PFS)。

相信，派姆单抗很有希望用于MSI-H或dMMR结直肠癌患者的一线治疗。基于独立数据监查委员会(DMC)进行的中期分析，派姆单抗单药治疗与化疗相比，表现出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。该研究将继续进行，不变更另一项双重主要终点——评价总生存期(OS)获益情况，我们拭目以待。

在随机，开放标签的III期KEYNOTE-177研究中，将308例患者随机分为两组。试验组，每3周接受一次200 mg 派姆单抗治疗，至多35个治疗周期（至多长约2年）；对照组选择以下基于化疗的方案之一：

  • mFOLFOX6（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂）；
  • mFOLFOX6+贝伐珠单抗（每2周的第1天，5mg/kg 静脉注射）；mFOLFOX6+西妥昔单抗（400mg/m2 静脉注射，然后250mg/m2，每2周一次）；
  • FOLFIRI（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康）；
  • FOLFIRI+贝伐珠单抗（5mg/kg 静脉输注，每2周为1个周期的第1天）；
  • FOLFIRI+西妥昔单抗（400mg/m2 静脉输注，然后250mg/m2，每2周一次）。
结直肠癌的化疗机制完全不同，派姆单抗是PD-1的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，解除T细胞免疫应答抑制，恢复免疫系统的监测和应答，从而消灭肿瘤。
III期KEYNOTE-177研究是使用派姆单抗单药与化疗对比治疗晚期结直肠癌的头对头研究，虽然无进展生存期具体改善数据还没有公布，但是我们相信MSI-H或dMMR结直肠癌患者一线使用派姆单抗治疗相对于传统化疗来说，会是一个更优的选择。
全面了解MSI-H和dMMR
微卫星(Microsatellite)是一种短的串联重复序列(STR)或简单重复序列(SSR)，广泛分布于真核生物基因组中，由2～6个核苷酸的串联重复片段构成，一般重复5-50次。
微卫星不稳定(Microsatellite Instability, MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。其发生机制主要包括DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配和微卫星重组导致碱基对的缺失或插入。MSI常由错配修复(MMR)功能缺陷引起，与癌症发生有关。
错配修复缺陷（deficient MisMatch Repair，dMMR），是指MMR修复机制出现故障。参与MMR修复基因发生了突变，导致基因功能缺陷，MMR修复能力下降或缺失，而诱发癌症。
MSI是免疫治疗预测的生物标记物之一，dMMR在生物学上和MSI-H属于同一人群。IV期结直肠肿瘤中MSI-H的比例约为3.5%。研究显示，dMMR或MSI-H是免疫治疗效果更佳的预后标志物。
微卫星高度不稳定与免疫治疗有何关系？
微卫星高度不稳定（MSI-H）患者免疫治疗效果较好。目前，FDA已经批准了三种MSI-H结直肠癌治疗的用药方案，分别是派姆单抗单药、纳武单抗单药或者纳武单抗联合伊匹单抗。
目前，2020年新版结直肠癌NCCN治疗指南中，dMMR/MSI-H患者的一线治疗方案仍然是化疗。而免疫治疗方案被纳入二线或以上用药选择：纳武单抗或派姆单抗(仅适用于dMMR/MSI-H)；纳武单抗+伊匹单抗(2B类证据，仅适用于dMMR/MSI-H）。
但是，如果III期KEYNOTE-177临床试验能够顺利获得可喜的治疗数据，结直肠癌患者的一线治疗方案有望被改写。我们期待这一个历史性时刻的到来，也是众多晚期结直肠癌患者的福音！

来源：

https://www.targetedonc.com/news/pembrolizumab-meets-pfs-milestone-for-patients-with-msihdmmr-mcrc

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