陆伦根：慢性肝病被忽略的症状-情绪障碍

文章来源

中华肝脏病杂志, 2021,29(4) : 381-384

作者：蔡晓波 陆伦根

DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20191209-00453

摘要

慢性肝病患者普遍存在通常表现为抑郁的情绪障碍，从而严重影响患者的生活质量。慢性肝病患者发生情绪障碍的机制不明，可能与疾病类型、病因治疗、经济、社会支持、个人心理等多种因素相关。慢性肝病患者情绪障碍可通过多种量表进行评估，通过非药物和药物治疗进行综合管理。现综述慢性肝病情绪障碍潜在的致病机制、评估方法以及治疗方法，以期提高对慢性肝病情绪障碍的重视，为其有效治疗提供更多帮助。

正文

慢性肝病的死亡率居高不下，死因包括肝硬化、肝癌，以及情绪障碍（尤其是抑郁症）等并发症[1]。情绪障碍在慢性肝病患者中普遍存在，研究表明，至少30%的肝硬化患者有抑郁症状[1]；10.8%的自身免疫性肝炎患者存在抑郁症状[2]；在接受干扰素（IFN）治疗的慢性丙型肝炎（CHC）患者中，高达82%的患者严重抑郁[3]。情绪障碍不仅显著影响患者的生活质量，还严重影响预后。慢性肝病患者情绪障碍的发病机制复杂而且尚未阐明，为临床治疗带来困难。在本篇综述中，我们对慢性肝病患者的情绪障碍尤其抑郁症状及其危害、发病机制、评估和治疗方法进行了总结，以帮助临床医生更全面的认识慢性肝病情绪障碍，为防治提供帮助。

一

慢性肝病与情绪障碍

1．慢性肝病情绪障碍的表现：

肝病患者通常存在不同程度抑郁、焦虑、消极治疗等情绪问题，其中多项研究已证实抑郁与慢性肝病相关。

2．慢性肝病情绪障碍的危害：

由于慢性肝病患者病程长，病情严重，症状复杂多变，并发症多，严重影响患者情绪，抑郁、焦虑情绪又会反过来影响患者治疗，甚至导致病情加重。这些都对慢性肝病患者的预后、生存质量以及社会活动能力产生消极影响。

肝病终末期时，患者更容易出现精神上的痛苦及抑郁，在等待肝移植的终末期肝硬化患者中，抑郁症患者的病死率明显增高（P = 0.02）[4]。Le等发现，与非肝病患者相比，患有抑郁症的肝病患者终生自杀企图明显增高（肝病患者33.2%对比非肝病患者13.7%；OR = 3.1；95%CI 1.3～7.6）[5]。

与非抑郁症患者相比，肝硬化患者的健康相关生活质量（HRQoL）明显降低。研究表明，IFN相关抑郁症对CHC患者的生活质量和治疗效果有较强的负面影响，是导致治疗失败的危险因素之一；自杀企图是IFN治疗引起抑郁症的最严重并发症[6]。

同时，慢性肝病患者病程较长，需进行反复治疗，且难以达到理想效果，患者承受较重的经济负担，每年与丙型肝炎病毒（HCV）感染相关抑郁症的花费超过4亿美元[7]。

二

慢性肝病情绪障碍的发病机制

（一）慢性肝病情绪障碍的风险因素：

1．疾病因素：

慢性肝病患者的肝脏受损程度与情绪障碍相关，一项中国的研究显示，在慢性乙型肝炎（CHB）相关的肝硬化患者中，Child-Pugh A级患者情绪障碍发生率明显低于C级患者（P = 0.007 8），终末期肝病患者抑郁的发生率更高[8]。Youssef等[9]发现非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝细胞气球样变程度与抑郁程度呈正相关。

不同病因的肝病患者抑郁程度不同，有相当比例的CHC出现认知障碍、疲乏等神经精神症状，抑郁症在HCV感染者中的比例高于一般人群，CHC为抑郁症的独立危险因素（OR = 2.87，95%CI 1.78～4.62）[10]。通过对132例非肝硬化慢性肝病患者及33例健康对照进行全面神经心理学评估发现，所有患者组的焦虑和抑郁评分均显著提高，CHC患者的神经精神病学特征与AIH和原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者相似，但与CHB患者不同，可能与自身免疫反应相关，但具体机制尚未完全阐明[11]。

2．病因治疗因素：

在使用IFN治疗慢性肝病的过程中易出现精神疾病不良事件，如抑郁、疲乏。IFN治疗CHC是公认的可导致抑郁的原因之一，与IFN相关的抑郁症患病率与治疗剂量、持续时间以及精神病既往史有关[1]。由于神经毒性症状通常会在IFN停用后2～3周内消失，多数患者选择在出现精神病症状或表现时降低剂量或完全停用IFN治疗，但对于IFN治疗有效的患者停用IFN将使他们失去挽救生命的治疗[12]。

（1）经济、社会支持因素：经济收入不理想或因病程长而导致检查及治疗费用高以及社会支持较差都对慢性肝病患者的情绪障碍产生影响。研究表明，较低的社会经济地位如家庭收入低，从事农业工作等与乙型肝炎病毒（HBV）感染者发生抑郁相关[13]。患有抑郁症的慢性肝病患者，社会支持低下可影响心理健康水平从而导致疾病复发或加重。一项针对中国CHB患者的研究发现，患者的焦虑和抑郁情绪与社会支持呈负相关（P均< 0.05），应强化患者的社会支持，以减轻特异性症状，改善焦虑和抑郁情绪[14]。

（2）个人心理因素：Golden等发现，抑郁与较差的社会适应能力、较低的疾病接受度、较高的疾病羞耻感相关（P均< 0.05）[15]。肝功能异常可导致情绪不稳定；肝炎病毒具有一定的传染性，患者怕给家人和朋友带来负担，从而引发抑郁及焦虑症状的产生[16]。

3．慢性肝病情绪障碍的病理机制

现有研究证据支持慢性肝病和情绪障碍之间存在共同的病理通路，外周炎症因子及神经递质的改变扮演着重要角色。

研究表明，情绪障碍患者氧化应激增加，外周肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等外周炎症因子水平显著升高[17]。持续的肝脏炎症是导致慢性肝病发展的重要因素，HCV感染者中TNF-α、IL-6等炎症因子水平也存在升高现象，在未接受IFN治疗的CHC感染患者中，循环TNF-α水平升高与抑郁评分呈正相关（r = 0.594，P = 0.020）[18]。同时，动物实验结果表明，结扎胆道导致肝脏炎症的小鼠表现出抑郁特征，对含糖溶液的偏好降低[19]。

炎症因子水平增高可影响单胺类神经递质合成，一方面可激活吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）引发大脑中5-羟色胺（5-TH）的过度消耗，另一方面通过破坏四氢生物蝶呤（BH4）影响5-TH、多巴胺以及去甲肾上腺素的生物合成[20]。5-TH、多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质失衡与情绪障碍关系紧密。通过应用抗抑郁药物对CHC或恶性黑色素瘤患者进行预处理，可以阻断由IFN引起的情绪障碍和焦虑症状，表明这些症状可能与5-TH代谢有关[21]。

三

慢性肝病情绪障碍的评估

抑郁的评估一般采用量表的方法，部分量表已经在慢性肝病患者中进行了验证。由于慢性肝病病因复杂，尚无完善的量表体系用于患者情绪障碍的评估。因此，针对不同病因慢性肝病患者的评估还需进一步探索。

对于肝病患者抑郁状况的评估可通过贝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）完成。BDI包括21项抑郁症患者常见症状和态度，操作简单，具有良好的信效度。一项结合BDI量表及其他评估手段对HBV感染者心理社会功能进行评估的研究显示，与健康人相比，HBV感染者更容易存在精神障碍问题（30.2%比11.6%）[22]。

患者健康问卷抑郁量表（patient health questionnaire，PHQ-9）是由9个条目自评量表，评分5、10、15和20分别代表轻度、中度、中重度和重度。Lee等首次采用PHQ-9量表对慢性肝病患者的抑郁症进行了评估，结果显示CHC与抑郁相关[10]。

汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）属医师他评量表，由Hamilton于1960年提出，广泛应用于抑郁状态的评估。现已有不少中外学者采用HAMD量表作为对慢性肝病患者抑郁状态评估的工具。

另有36条简明健康量表（SF-36）、蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）、Zung氏抑郁自评量表（SDS）等量表用于情绪障碍的评估。

四

慢性肝病情绪障碍的治疗

（一）非药物治疗

在治疗患者慢性肝病时，应注意患者的生活方式管理，帮助患者改善睡眠质量、保证营养以及加强运动。运动可使晚期肝病患者获益，但应注意确定最佳的运动量和强度，以最大程度发挥其价值。同时，应注意患者的心理干预如人际心理治疗、团体和单独心理治疗以及家庭治疗，缓解其抑郁症状，从而有助于改善患者整体生活质量[23]。

（二）药物治疗

针对慢性肝病患者情绪障碍，目前临床上多采用抗抑郁药物进行干预，但抗抑郁药物多通过肝脏代谢，可能加重肝脏负担或损伤肝功能，使用时应注意调整剂量，以降低不良反应发生。此外，还有S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe）、维生素D等药物。

1．抗抑郁药物：

三环类抗抑郁药（TCAs）是最早一批抗抑郁药物，常用药物有阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪等。TCAs不良反应相对较大，有明显的中枢神经系统及心血管毒性，其中阿米替林和丙咪嗪肝毒性风险较大[24]。慢性肝病患者使用TCAs时初始剂量及维持剂量均应降低，较非肝病患者减半，需依据疗效及副作用进行决定[13]。

选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）因其副作用相对较少是慢性肝病患者广泛使用的抗抑郁药物，常用药物有舍曲林、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、艾司西酞普兰（依他普仑）等。研究表明，CHC患者抗病毒治疗期间预防性使用SSRIs可降低由IFN引起的抑郁症发生率（OR = 0.53；95%CI 0.33～0.84）[25]。应尽量减少其与抗血小板药物和非甾体抗炎药的联合使用，以降低出血风险[13]。

5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）中，常用的药物有度洛西汀、文拉法辛、米那普仑等。SNRIs类药物与肝毒性相关，抑郁患者服用文拉法辛可引起胆汁淤积性肝炎[26]。慢性肝病患者使用此类药物时，起始剂量不变，维持剂量应较非肝病患者减半，同时还应应注意其出血风险[13]。

去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁剂（NaSSAs）中，常用的药物为米氮平，可强力拮抗肾上腺素能受体、5-HT2和5-HT3血清素受体，增加去甲肾上腺素能和5-TH能神经传递。慢性肝病患者使用NaSSAs时，初始剂量应减半，之后依据疗效及不良反应进行决定，还应注意与其他药物联用可能导致5-TH综合征的风险[13]。

2．其他药物：

SAMe是蛋氨酸循环中的重要分子，SAMe可介导转甲基作用从而促进去甲肾上腺素、多巴胺、5-TH等中枢神经系统中神经递质合成，维持正常情感活动[27]。在肝脏疾病和抑郁患者中都出现了分子水平下降[28]。一项双盲、随机、平行对照研究显示，SAMe与丙咪嗪抗抑郁治疗效果相当，耐受性显著优于丙咪嗪（P = 0.001）[29]。与艾司西酞普兰或安慰剂相比，SAMe起效快速、疗效显著持久，其治疗抑郁的应答率和缓解率都更高[30]。SAMe在老年患者抗抑郁治疗中也显示出良好的耐受性（P < 0.01）[31]。慢性肝病患者常伴睡眠障碍，失眠与抑郁症风险的增加显著相关。一项多中心、前瞻性、单臂、观察性研究证明肝内胆汁淤积患者经SAMe治疗2周后，近80%患者的睡眠情况即得到了改善，在治疗8周后，超过90%的患者的睡眠障碍得到了改善[32]。同时，SAMe具有明确的保肝作用，可增强肝脏解毒作用，以及促进肝细胞的生长，多项指南及研究强调SAMe可同时改善患者肝功能与情绪[33]。一项220例前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照研究显示，SAMe在治疗肝内胆汁淤积的同时，一周即可显著改善患者的情绪[34]。对于酒精性肝硬化患者，SAMe同样可改善情绪及肝功能[35]。

肝脏在维生素D的代谢中起着重要作用，肝脏疾病会干扰维生素D活性代谢物的产生。大多数慢性肝病患者存在维生素D水平不足，约有三分之一的患者患有严重的维生素D缺乏症[36]。抑郁患者同样存在维生素D缺乏现象，一项横断面研究显示，慢性肝病患者的抑郁严重程度与维生素D水平呈负相关（β = -0.483，P = 0.004），补充维生素D 3个月和6个月后，慢性肝病的抑郁症状较基线水平明显改善（P值分别为0.003和0.004）[37]。但维生素D对于慢性肝病患者情绪障碍的治疗的研究数据仍然有限，还需要进一步的探索研究。

五

总结和展望

情绪障碍尤其抑郁是慢性肝病患者的常见症状，严重影响着患者生活质量及预后。由于慢性肝病情绪障碍的病理生理机制尚未完全阐明，因此针对慢性肝病患者的抑郁，常使用抗抑郁药物，SAMe和维生素D等。期待未来对慢性肝病患者发生抑郁的机制进行更深入的探索，能够发现更多同时兼顾抗抑郁及保肝的药物，以期为众多的慢性肝病患者提供抗击抑郁的有效手段。

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[1]MullishBH, KabirMS, ThurszMR, et al. Review article: depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40(8): 880-892. DOI: 10.1111/apt.12925.

[2]SchrammC, WahlI, Weiler-NormannC, et al. Health-related quality of life, depression, and anxiety in patients with autoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 2014, 60(3): 618-624. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.10.035.

[3]ReichenbergA, GormanJM, DieterichDT. Interferon-induced depression and cognitive impairment in hepatitis C virus patients: a 72 week prospective study[J]. AIDS, 2005, 19Suppl 3: S174-178. DOI: 10.1097/01.aids.0000192087.64432.ae.

[4]SinghN, GayowskiT, WagenerM M, et al. Depression in patients with cirrhosis. Impact on outcome[J]. Dig Dis Sci, 1997, 42(7): 1421-1427. DOI: 10.1023/a:1018898106656.

[5]Le StratY, Le FollB, DubertretC. Major depression and suicide attempts in patients with liver disease in the United States[J]. Liver Int, 2015, 35(7): 1910-1916. DOI: 10.1111/liv.12612.

[6]SchaeferM, SarkarR, KnopV, et al. Escitalopram for the prevention of peginterferon-alpha2a-associated depression in hepatitis C virus-infected patients without previous psychiatric disease: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2012, 157(2): 94-103. DOI: 10.7326/0003-4819-157-2-201207170-00006.

[7]YounossiZ, ParkH, HenryL, et al. Extrahepatic manifestations of hepatitis C: a meta-analysis of prevalence, quality of life, and economic burden[J]. Gastroenterology, 2016, 150(7): 1599-1608. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.039.

[8]ZhuH P, GuY R, ZhangG L, et al. Depression in patients with chronic hepatitis B and cirrhosis is closely associated with the severity of liver cirrhosis[J]. Exp Ther Med, 2016, 12(1): 405-409. DOI: 10.3892/etm.2016.3271.

[9]YoussefNA, AbdelmalekMF, BinksM, et al. Associations of depression, anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Liver Int, 2013, 33(7): 1062-1070. DOI: 10.1111/liv.12165.

[10]LeeK, OtgonsurenM, YounoszaiZ, et al. Association of chronic liver disease with depression: a population-based study[J]. Psychosomatics, 2013, 54(1): 52-59. DOI: 10.1016/j.psym.2012.09.005.

[11]DirksM, HaagK, PflugradH, et al. Neuropsychiatric symptoms in hepatitis C patients resemble those of patients with autoimmune liver disease but are different from those in hepatitis B patients[J]. J Viral Hepat, 2019, 26(4): 422-431. DOI: 10.1111/jvh.12979.

[12]HauserP, KhoslaJ, AuroraH, et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C[J]. Mol Psychiatry, 2002, 7(9): 942-947. DOI: 10.1038/sj.mp.4001119.

[13]LiuY, TangK, LongJ, et al. The association between hepatitis B self-awareness and depression: Exploring the modifying effects of socio-economic factors[J]. J Viral Hepat, 2017, 24(4): 330-336. DOI: 10.1111/jvh.12647.

[14]赵姜楠，郑蔚，余钫, 等. 慢性乙型肝炎病人特异性、焦虑、抑郁和社会支持的相关性研究[J]. 护理研究, 2014, 28(8): 931-933. DOI: 10.3969/j.issn.1009-6493.2014.08.013.

[15]GoldenJ, O'dwyerAM, ConroyRM. Depression and anxiety in patients with hepatitis C: prevalence, detection rates and risk factors[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2005, 27(6): 431-438. DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2005.06.006.

[16]HuangX, LiuX, YuY. Depression and chronic liver diseases: are there shared underlying mechanisms?[J]. Front Mol Neurosci, 2017, 10: 134. DOI: 10.3389/fnmol.2017.00134.

[17]ValkanovaV, EbmeierKP, AllanCL. CRP, IL-6 and depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies[J]. J Affect Disord, 2013, 150(3): 736-744. DOI: 10.1016/j.jad.2013.06.004.

[18]LoftisJM, HuckansM, RuimyS, et al. Depressive symptoms in patients with chronic hepatitis C are correlated with elevated plasma levels of interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha[J]. Neurosci Lett, 2008, 430(3): 264-268. DOI: 10.1016/j.neulet.2007.11.001.

[19]SwainMG, LeT. Chronic cholestasis in rats induces anhedonia and a loss of social interest[J]. Hepatology, 1998, 28(1): 6-10. DOI: 10.1002/hep.510280102.

[20]MillerAH, HaroonE, RaisonCL, et al. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits[J]. Depress Anxiety, 2013, 30(4): 297-306. DOI: 10.1002/da.22084.

[21]SarkarS, SchaeferM. Antidepressant pretreatment for the prevention of interferon alfa-associated depression: a systematic review and meta-analysis[J]. Psychosomatics, 2014, 55(3): 221-234. DOI: 10.1016/j.psym.2013.06.015.

[22]AtesciFC, CetinBC, OguzhanogluNK, et al. Psychiatric disorders and functioning in hepatitis B virus carriers[J]. Psychosomatics, 2005, 46(2): 142-147. DOI: 10.1176/appi.psy.46.2.142.

[23]ParikhSV, QuiltyLC, RavitzP, et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: section 2. psychological treatments[J]. Can J Psychiatry, 2016, 61(9): 524-539. DOI: 10.1177/0706743716659418.

[24]VoicanCS, CorrubleE, NaveauS, et al. Antidepressant-induced liver injury: a review for clinicians[J]. Am J Psychiatry, 2014, 171(4): 404-415. DOI: 10.1176/appi.ajp.2013.13050709.

[25]UdinaM, HidalgoD, NavinesR, et al. Prophylactic antidepressant treatment of interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Psychiatry, 2014, 75(10): e1113-1121. DOI: 10.4088/JCP.13r08800.

[26]StadlmannS, PortmannS, TschoppS, et al. Venlafaxine-induced cholestatic hepatitis: case report and review of literature[J]. Am J Surg Pathol, 2012, 36(11): 1724-1728. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31826af296.

[27]SarrisJ, PriceLH, CarpenterLL, et al. Is S-adenosyl methionine (SAMe) for depression only effective in males? A re-analysis of data from a randomized clinical trial[J]. Pharmacopsychiatry, 2015, 48(4-5): 141-144. DOI: 10.1055/s-0035-1549928.

[28]MatoJM, LuSC. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury[J]. Hepatology, 2007, 45(5): 1306-1312. DOI: 10.1002/hep.21650.

[29]PancheriP, ScapicchioP, ChiaieRD. A double-blind, randomized parallel-group, efficacy and safety study of intramuscular S-adenosyl-L-methionine 1, 4-butanedisulphonate (SAMe) versus imipramine in patients with major depressive disorder[J]. Int J Neuropsychopharmacol, 2002, 5(4): 287-294. DOI: 10.1017/S1461145702003085.

[30]SarrisJ, PapakostasGI, VitoloO, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) versus escitalopram and placebo in major depression RCT: efficacy and effects of histamine and carnitine as moderators of response[J]. J Affect Disord, 2014, 164: 76-81. DOI: 10.1016/j.jad.2014.03.041.

[31]ArnoldO, SaletuB, AndererP, et al. Double-blind, placebo-controlled pharmacodynamic studies with a nutraceutical and a pharmaceutical dose of ademetionine (SAMe) in elderly subjects, utilizing EEG mapping and psychometry[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2005, 15(5): 533-543. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2005.01.004.

[32]KharchenkoNV. Ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis in routine clinical practice in Ukraine: a prospective, post marketing observational study[J]. Medicine Products, 2013, 5(73): 60-78.

[33]中华医学会肝脏病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会. 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)[J]. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(11): 924-932. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.12.004.

[34]FrezzaM, SurrentiC, ManzilloG, et al. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study[J]. Gastroenterology, 1990, 99(1): 211-215. DOI: 10.1016/0016-5085(90)91250-a.

[35]王一歌，邹士辉，胡晔, 等. 腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝硬化合并抑郁症45例临床疗效观察[J]. 中国实用医药, 2011, 06(16): 150-151. DOI: 10.3969/j.issn.1673-7555.2011.16.116.

[36]ArtehJ, NarraS, NairS. Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease[J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(9): 2624-2628. DOI: 10.1007/s10620-009-1069-9.

[37]StokesCS, GrunhageF, BausC, et al. Vitamin D supplementation reduces depressive symptoms in patients with chronic liver disease[J]. Clin Nutr, 2016, 35(4): 950-957. DOI: 10.1016/j.clnu.20 15.07.004.