验证管理系列之01- 验证管理基本理念

第一章 什么是验证？

验证是制药行业一个特有的法规要求,由于药品的特殊性,且无法对产品进行100%检验测试,因此这就要求制药企业通过验证的方式确保上市产品质量的均一性和稳定性。

1.1各种法规中验证定义的描述

在各国/地区的食品药品的GMP相关法规中，对于验证给出了以下的相关定义：

US FDA（美国食品与药物管理局）：对特定的过程可以持续地生产出符合预先设定的质量标准与品质的产品提供书面的证据。

EU GMP（欧盟GMP） ：按照GMP的原则提供所有的规程、工艺、设备、物料、行为或者系统能够实际的产生期望结果的活动。

NMPA GMP （中国国家药品监督管理局）：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

综合上述法规对验证的相关定义，可以不难看出，验证=对符合预期的质量与持续性提供书面的证据。

1.2哪些系统需要做验证？

在制药生产活动中究竟有哪些系统需要进行验证？

制药工厂内是否需要对所有系统都做相同水平的验证工作？

这个问题需在验证活动开始前进行合理的评估。根据系统的主要功能特点和在制药生产过程中处于的不同阶段，制药生产过程中涉及的系统主要包括，设备设施，生产工艺，分析仪器与分析方法，清洗规程，计算机系统。这些类型的系统并不是全部需要进行验证的，应该按照合理的评估原则，识别出系统是否会对GMP产生影响，从而对GMP影响的系统进行验证。在后续的章节中如无特别指出，所提到的”系统“均指对GMP影响的系统。

1.3验证的基本流程

验证工作可以看作是一个项目管理的过程，各类系统可以遵循一个通用的基本验证流程，如下图所示：

在验证最初实施阶段，根据系统的功能特点、期望需求与法规需求，制定验证策略与计划和需求标准，在后面的验证活动中将按照计划逐步展开验证活动，并根据需求标准进行相关的确认活动。最终，在所有的验证活动结束后将对验证工作进行全面总结并形成书面报告。各种类型系统的验证流程都将按照这一基本流程的原则展开验证活动，这就是验证中著名的“V”模型。每类系统的具体验证活动会根据系统特点不同，在“V”模型的基础上增加相应的内容。

【生产设备验证“V“模型举例】

以下是设备验证的典型”V“模型，设备验证模型在基本模型的基础上增加了验证各阶段的符合性评估和风险评估，同时还根据生产设备的特点增加了清洗验证的步骤。

首先，“V”模型是最普遍，最广知的测试模型，来源于软件开发行业，作为系统开发测试的全周期管理模型，由于其具有很强的对称性，因而比较吸引人。

在制药行业验证中，“V”模型的应用主要用在设备验证过程，这里所指的设备不仅仅指生产设备，也包括纯化水系统、压缩空气系统、洁净空调系统、实验室分析仪器等。

具体每个阶段的验证要求将在后面的章节中详细描述。

上图简单的把设备验证的全生命周期，用“V”模型表示了出来，通常在用户需求标准中确定设备或者系统的必要需求与期望需求。然后进行法规与风险评估，以确定系统对GxP的影响与系统在功能方面与业务流程上具体的风险，用于指导系统的具体验证活动。

在验证计划中确定验证活动的先后顺序与验证接受标准。按照URS的要求对系统进行设计或者配置，然后根据批准的验证方案和接受标准进行确认。

通过需求追溯确保验证行为全部覆盖了用户需求标准中的需求与识别的风险。通过系统放行通知将系统释放到真实的使用环境中，进行后续确认。（性能确认，工艺确认，清洗确认等）最后对验证的结果进行报告和总结。特别是对于验证过程中出现的变更和偏差需要重点关注。

图中的虚线就是验证各个阶段相互对应的关系，简单来讲，验证活动是为了确认用户需求中的具体需求，验证报告总结的是验证计划中的验证活动的执行结果与相关结论。

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