【实用方法】巯基改性双孔硅胶-除Pd

引言

该研究第一作者为Tsuyoshi Yamada
通讯作者Hironao Sajiki
该研究报道了,通过巯基改性的双孔硅胶,实现反应中Pd的除去
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 简介
降低金属的含量,尤其是钯金属,在药物和生理活性化合物、精细化学品中,具有重要意义。
为此,作者开发了一种硫醇修饰硅胶应用于除去反应中残留的金属钯的方法
Pd催化偶联反应,广泛应用于活性药物中间体(APIs)的制备,在天然产物、功能性材料的合成上也具有重要应用。
虽然这些类型的反应都是催化反应,使用催化量的金属钯,但是反应经过后处理,仍然会残留有金属。这些残留的金属,可能对人体产生毒害作用。功能材料中残留的金属,导致产物纯度不足,也会破坏材料的性能。
因此,开发实用的方法,简便、高效地出去APIs中残留的金属,显得极为重要。
常用的钯催化剂有Pd/C,这是一个非均相催化剂,经常应用于氢化、C-H活化、催化偶联等反应,通过过滤操作即可简便地除去。相对于均相Pd催化反应,反应母液中残留的金属钯量较少。
但是,即使是很小量的金属钯残留,或者非均相Pd催化反应,反应经过后处理后,也是有可能超过ICH Q3D允许的金属残留标准
人们开发了多种方法,用于出去反应残留的金属。这些方法包括:蒸馏、重结晶、萃取、吸附,以及上述方法的组合。但是,为了除去痕量的金属钯,通常非常困难。
此外,还有一些其他的方法,例如:
通过聚胺:
硫醇:
硫脲:
修饰的硅胶或聚合物,可以有效地通过与金属螯合作用,除去反应溶剂中的金属
商业上可用的双孔二氧化硅胶,是由具有高比表面积的全孔二氧化硅颗粒组成的,由于其双孔结构,已被用作液相色谱柱填充材料
这些材料由两部分组成:

1)微小的通孔,它错综复杂地穿过二氧化硅颗粒,并允许溶剂平滑地扩散到颗粒中;

2)纳米级孔隙,按照灌注理论加速分子的吸收和分离

为了更为有效地除去反应后残留的金属,作者开发了一个新的方法:通过巯基改性的双孔硅胶实现
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探索与优化

采用单通道流动法,使用Pd(OAc)2-乙酸乙酯(EtOAc)和Pd(OAc)2-甲醇(MeOH)溶液,初步评估了巯基改性双孔二氧化硅(直径5.5 mm,长度10 mm)清除金属钯的效率
结果如下图所示:
由上图表可知,当体系中Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4残留量为5 ppm时,体系体积达到100 mL时,经过处理后,金属钯的残留量降至0.5 ppm以下!
当体系中Pd(OAc)2含量为50 ppm时,处理体积在80 mL以内,可以将体系中金属钯残留量降至1 ppm之下;不过,当处理量超过110 mL后,体系金属钯的残留了随着处理体积的增加而增长,可能是因为巯基双孔硅胶达到了一定的饱和度
下图是Pd/C催化反应:
结果表明,在4 mol% Pd/C 催化铜-无配体Sonogashira型偶联反应中,约有25%的Pd物种持续从Pd/C中浸出
对于该类型反应,作者也进行了除Pd操作:
结果发现,通过方法I,50 mL体积实用70 mg巯基改性双孔硅胶,经过处理后,原来体系2.67 ppm Pd含量,将降至0.2 ppm,金属Pd除去效率达到92%
随后,作者尝试使用该方法除去经Pd/C催化的Buchwald-Hartwig胺化中的金属:
结果可知,经过处理后,可以有效地除去反应残留金属钯的71%
对于Suzuki偶联:
经过处理后,反应中残留的金属钯,可以完全除去!
对于Sonogashira偶联:
反应经过滤膜除去固相催化剂,再通过萃取分离,水相残留金属钯含量为1.49 ppm,经过吸附处理,可以除去78%的金属钯;有机溶剂相金属钯浓度为2.35 ppm,经过吸附处理后,还剩余1.77 ppm,除去效率仅25%
随后,作者将经过萃取处理的有机相进行浓缩干燥,再重新实用甲醇溶解,配成Pd含量为4.43 ppm溶液,再实用巯基改性双孔硅胶处理,经过处理后,Pd含量为0.73 ppm,达到了很好的除钯效果
评述
总体而言,作者通过对双孔硅胶进行巯基修饰改性,实现了高效地除去反应中残留金属钯的目的
该方法对于多种类型的金属钯催化反应,均具备良好的适用性,并且除去效率高
当然,也看到有一些限制,比如最适宜使用甲醇进行溶解上样。这可能会存在溶解少量硅胶进入到产物中的问题
当然,这确实是一个值得学习的方法。希望大家通过这个方法,能够触类旁通
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