【卵巢医声】PARP抑制剂“落地”复发性卵巢癌治疗实践，这些问题需要关注
卵巢癌是一类极易复发的妇科恶性肿瘤，复发后应如何治疗才能够延长患者无铂生存时间，从而不断延长患者总生存期、提升患者生存质量？近年来PARP抑制剂的出现让这种希望逐渐成为现实，那么何时可以启动PARP抑制剂维持治疗？起始剂量如何设置和调整？本病例实战为我们就这些问题提供了很好的借鉴。
王金华教授
博士、教授、主任医师
南京医科大学博士生导师
现任江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会副主任委员、省医学会肿瘤分会委员、省中西医结合妇产科分会委员、江苏省医院协会肿瘤分会委员、江苏省医院协会医务管理会委员、南京市医师协会理事等职；是《肿瘤学》、《中国肿瘤外科》和《肿瘤临床与研究》、《实用老年医学》、《江苏卫生事业管理》等杂志编委，《Chemotherapy》、《Oncology Letters》等杂志审稿人。
长期从事肿瘤临床和医务管理工作，精通妇科肿瘤诊治，美国亚利桑那癌症中心和佐治亚医科大学访问学者，江苏省医学重点人才、江苏省委“333”人才、江苏省“六大”高峰人才和江苏省首批卫生拔尖人才，主持国家自然科学基金、中国博士后基金、江苏省医学重点人才课题等科研项目，获江苏省科技进步奖、南京市科技进步奖等各类科研奖励7项，申请国家发明专利3项，发表各类学术论文60余篇，其中SCI论文20余篇。
患者女性，起病年龄62岁，既往有高血压、糖尿病、焦虑病史。
✔第一阶段：新辅助化疗+手术+术后化疗
患者于2017年5月11日因“腹部隐痛3月余伴腹胀半月余”来院就诊。B超显示左侧附件区实质占位，卵巢来源可能，盆腹腔积液；4月外院腹水细胞学检查：见恶性肿瘤细胞（腺癌可能性大），同月外院肿瘤指标示CA-125为420.8 U/ml，HE4为538.4 pmol/L。入院后进一步完善检查，5月12日CT结果显示“拟附件来源恶性肿瘤伴腹盆腔转移、腹腔积液”（图1），5月16日肿瘤指标CA-125 381.5 U/ml，HE4 635.0 pmol/L，NES 24.25 ng/ml。经判断考虑恶性卵巢肿瘤可能，经评估后，拟行新辅助化疗2~3个疗程后行卵巢癌肿瘤细胞减灭术。
图1 患者入院后CT检查结果
新辅助化疗采用紫杉醇脂质体+卡铂方案，治疗2周期后患者CA-125降至327.5 U/ml，于6月29日行“子宫全部切除术+双侧卵巢-输卵管切除术+大网膜切除术+阑尾切除术+盆腹腔肿瘤切除术”，术中情况：盆腹腔内未见明显积液，肝脏、横膈表面尚光滑，大网膜及多个大小不规则肿块，最大者3 cm，肠管及肠系膜表面见数个散在束粒样赘生物，最大直径3 mm，左侧乙状结肠肠系膜表面见4 cm大小片状肿块，盆腔腹膜表面及多发性病灶，最大者3 cm，子宫正常大小，膀胱返折腹膜见5×5×3 cm不规则肿块，左侧卵巢大小正常、表面见束粒样结节，右侧附件外观未见明显异常，阑尾表面见粟粒样结节。术毕残留病灶＜0.5 cm（R1）。术后病理示：左卵巢高级别浆液性乳头状腺癌，左输卵管周围纤维结缔组织中示癌累及，右侧壁腹膜结缔组织中示腺癌浸润累及，宫体表面、右附件（输卵管及卵巢表面）宫旁及网膜高级别浆液性腺癌累及或浸润，肠系膜结节、腹膜结节示癌结节，阑尾慢性炎伴浆膜面见癌累及。
术后分期为高级别浆液性卵巢癌ⅢC期。7月13日基因检测结果显示患者BRCA无突变。术后进行了5个周期紫杉醇脂质体+卡铂的化疗方案，CA-125保持稳定（图2），后随访。
图2 患者第一阶段治疗期间CA-125变化情况
✔第二阶段：复发后化疗+PARP抑制剂维持治疗
患者在疾病稳定16个月后，于2019年2月出现复发，CT示：盆腹腔多发性种植转移，肿瘤指标示：CA-125 70.46 U/ml，HE4 284.0 pmol/L；3月肿瘤指标持续升高：CA-125达100 U/ml，HE4达312.6 pmol/L。
图3 患者复发后CT检查结果
2019年3月22日起给予5个周期含铂方案化学治疗，患者CA-125降至61 U/ml，结合患者意愿，以及一般状况和家庭经济条件，推荐给予PARP抑制剂维持治疗。患者于2019年10月8日正式开始服用尼拉帕利，考虑到患者体重不足77 kg以及血小板计数低于150×109 /L，起始剂量采用200 mg qd，睡前服用。服药后患者出现血小板下降，在降至52×109 /L时停药，后于11月20日血小板恢复正常后继用尼拉帕利100 mg qd，睡前服用。2021年3月，患者再次出现CA-125升高，采取尼拉帕利100 mg qd+安罗替尼的联合治疗方案至今，近期肿瘤标志物检查（2021-7-25）：CA-125 17.2 U/ml，HE4 275.0 pmol/L，患者一般情况稳定。
PARP抑制剂在复发性卵巢癌治疗中的应用已有一段时间，有关PARP抑制剂使用过程中的细节问题也逐渐显露。本病例治疗过程明确，从最初的新辅助化疗+手术+术后化疗的标准治疗方案，到后面使用PARP抑制剂维持治疗，基本覆盖了目前卵巢癌常见治疗方式，尤其是后期尼拉帕利维持治疗阶段，其中体现出的几个问题值得临床医生特别关注。
首先，患者是在复发并接受5个周期化疗病情平稳后即启动尼拉帕利维持治疗，起始时机较早，此外对于具体药物的选择，由于患者基因检测结果显示BRCA无突变，HRR和HRD情况未知，依据全球多中心Ⅲ期临床试验NOVA研究结果，并结合患者存在高血压这一合并症，选择使用尼拉帕利进行维持治疗并取得了良好的效果，本例患者基线体重＜77 kg、基线血小板计数＜150×109/μL，因此给予患者尼拉帕利200 mg qd作为起始剂量，符合临床个体化治疗。病人再次复发后，在尼拉帕利维持治疗的基础上加用安罗替尼继续治疗，体现了去化疗联合靶向治疗这一临床未来发展方向，也体现了最新临床试验结果在真实世界中的应用，取得了良好临床实践。因此，临床医师因关注更多的临床研究和方向。
其次，尼拉帕利在使用过程中出现不良反应应如何调整治疗方案？本例中患者在接受尼拉帕利200 mg qd治疗不足1月即出现血小板降低，后采取停药，待血小板恢复正常后改为100 mg qd继续治疗。这也说明尼拉帕利使用过程中出现的不良反应可控，但也提示需要医生密切关注这类情况，及时处理。
第三，因为该患者既往有高血压、糖尿病、焦虑病史，对于药物相互作用的担忧也是需要考虑的。尼拉帕利主要通过羧酸酯酶代谢，非常规药物的主要代谢酶，因此其与食物、药物相互作用少，体内血药浓度受影响小，无需根据服用的药物或食物来调整药物剂量。与此同时，有资料反映PARP抑制剂有改善抑郁和焦虑症状的特点，当然这还需要更多大样本研究的深入探索，但也让我们对PARP抑制剂的未来应用前景充满希望。