【综述】垂体腺瘤现代影像（下）

《Best Practiice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志2019年4月刊载[33(2):101278.]英国和西班牙 Waiel A Bashari, Russell Senanayake, Antía Fernández-Pombo,等撰写的综述《垂体腺瘤现代影像Modern imaging of pituitary adenomas 》(doi: 10.1016/j.beem.2019.05.002.)。

【摘要】

垂体疾病的决策非常依赖于鞍区和鞍旁区的高质量成像。磁共振成像(MRI)是一种调查选择，对于大多数患者来说，结合T1和T2加权序列提供了按计划进行手术、放疗(RT)和/或药物治疗和监测长期结果所需的信息。然而，在某些情况下，标准的临床MR序列是不确定的，需要额外的信息来帮助告知垂体腺瘤(PA)治疗的选择。本文综述了目前对垂体腺瘤成像的建议，探讨了替代MR序列和/或CT可以提供的潜在附加价值，并考虑使用功能/分子成像以能够为那些不适合(进一步)手术和/或放疗的患者推荐明确的治疗。

图3。垂体CT。a,b泌乳素大腺瘤伴右侧鞍旁和鞍上广泛延伸，累及颅底(黄色箭头);图中显示视交叉(黄色虚线箭头)和漏斗(白色箭头)的位置。c促甲状腺素腺瘤患者鞍内钙化(黄色箭头)。

垂体功能成像

尽管最近在横断面成像方面取得了进展，但仍有一些情况是临床决策受到不确定的MRI和/或CT结果的限制，包括:

(i)即使使用组合序列也不容易显示的小的垂体腺瘤（PA）(例如，在30%-40%的库欣病患者中，肾上腺皮质营激素细胞腺瘤可能逃避检测；同样，促甲状腺素细胞和泌乳素细胞肿瘤也不总是容易定位的)；

(ii)在初次干预(手术、放疗或药物治疗)后，而治疗后的变化可能难以与残余功能肿瘤区分；

(iii)存在令人迷惑的（confounding）垂体偶发瘤。

功能成像是传统解剖成像的一种替代和补充方法，广泛应用于许多内分泌疾病。[如，锝-99m-过锝酸酯[technetium-99mpertechnetate]和锝-99m-甲氧基异丁基异腈[sestamibi]闪烁显像(scintigraphy)分别用于甲状腺功能亢进和甲状旁腺功能亢进[hyperthyroidism and hyperparathyroidism]；¹²³I - 间碘苯甲（metaiodobenzyl）(¹²³I-MIBG)闪烁显像检测嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(phaeochromocytoma/paraganglioma)]。然而，尽管闪烁成像仍然是一种有用的临床技术，特别是当其与单光子发射计算机断层扫描(SPECT)相结合进行图像采集时，其在内分泌学的其他领域的应用受到其检测小病变的适度敏感性的限制。

正电子发射断层扫描(PET)为这一问题提供了解决方案，它可以与CT (PET/CT)或MRI (PET/MR)结合使用，甚至可以检测亚厘米级的病变。针对不同细胞过程(如葡萄糖或氨基酸摄取、受体或细胞内酶表达)的PET配体的发展，为PET在内分泌疾病中的应用开辟了新的机遇。PET相对于传统闪烁显像的潜在优势体现在在对神经内分泌肿瘤(NET)的研究中，¹¹¹铟-喷曲肽闪烁显像（¹¹¹Indium-pentetreotide scintigraphy）(±SPECT) (奥曲肽显像octrescan)与⁶⁸镓（⁶⁸Gallium）-DOTATE PET/CT上的比较，后者经常发现常规奥曲肽显像（octrescan ）看不到病变。

到目前为止，在垂体腺瘤的常规治疗中功能显像的应用有限，尽管一些研究小组探索了包括生长抑素受体显像或PET、¹⁸F -氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)-PET和¹¹C -蛋氨酸(¹¹C-Met)-PET在内的各种方法。

生长抑素受体闪烁显像和PET

在正常的人垂体组织中有生长抑素受体(SSTRs)表达，在不同亚型的垂体腺瘤中也不同程度地表达。例如，在大多数生长激素细胞腺瘤中都可以检测到生长抑素受体亚型2 (SSTR2)，而SSTR5的表达则更多变。相反，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表达较高水平的SSTR3和SSTR5，但最近也被证实表达SSTR2A。因此，在垂体腺瘤（PA）的研究和管理中，生长抑素受体闪烁显像(如¹¹¹铟喷曲肽[¹¹¹Indium-pentetreotide])的使用受到以下几个因素的干扰:正常垂体组织的背景摄取；肿瘤SSTR亚型表达的依赖性；即使与SPECT联合使用，闪烁成像的空间分辨率和灵敏度有限。⁶⁸Ga- DOTATATE PET有解决后者的潜力，但在处理垂体腺瘤（PA）中，它还没有找到明确的实用性。尽管初步数据表明，联合¹⁸F-FDG PET可以在一些原发和复发疾病的患者中区分正常腺体和腺瘤。

¹⁸F-FDG PET

文献中有大量意外偶发的垂体腺瘤摄取¹⁸F-FDG的患者报道。相比之下，在一项大型回顾性分析中，>40000例接受全身FDG PET/CT检查的患者偶发垂体摄取，总体发生率仅为0.073%。综合所见(垂体腺瘤可明显摄取，假阳性率可忽略不计)，提示在垂体成像中¹⁸F-FDG PET的可能作用。事实上，已经探索¹⁸F-FDG PET在垂体腺瘤（PA）的各种亚型中的潜在效用。但最广泛的研究是对往往逃避MRI检查的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的背景下开展。然而，研究结果在很大程度上令人失望。在一项前瞻性研究中，对10名随后确诊的库欣病（CD）患者进行了高分辨率¹⁸F-FDG PET (18F-FDG hrPET)，同时进行了SE和SPGR MRI。4例患者的18F-FDG hrPET显示示踪剂摄取增加，其中2例在SE MRI上无明显病变。然而，SPGR被证明比¹⁸F-FDG hrPET更敏感，在7例患者中识别出垂体腺瘤，重要的是，在SPGR MRI上未显示的腺瘤中，18F-FDG hrPET均未检出。Alzahrani及其同事在对12例接受常规¹⁸F-FDG PET/CT检查的患者进行的回顾性研究中报告了类似的检出率(58%)。因此，¹⁸FFDG PET还没有在垂体腺瘤（PA）的日常管理中找到一席之地。

¹¹C-蛋氨酸 PET

一些研究小组已经证明在不同垂体肿瘤亚型中，无论是对特别是微腺瘤等新生肿瘤的定位，还是识别持续性或复发性疾病方面，¹¹C -蛋氨酸PET/CT (Met-PET/CT)的潜在效用。然而，与MRI相比，Met-PET/CT的一个关键限制是CT相对缺乏所提供的解剖细节。这促使我们和其他工作人员探索将PET-CT获得的功能图像与体积MRI(例如FSPGR MRI)获得的横断面图像融合的可能性。通过这种方法，可以通过PET/ CT和MRI图像的共配准来描绘¹¹C -蛋氨酸摄取的精确位置。正如其他示踪剂所证明的那样，随着PET/MR的出现，这一过程将变得更加容易和方便。然而，在开发使用¹¹C -蛋氨酸PET的专业垂体成像服务时，必须考虑几个重要因素。

病人的选择和准备

仔细的患者选择是重要的。大多数垂体腺瘤患者不需要分子成像。然而，当小的新生功能肿瘤(例如库欣病、促甲状腺素瘤、泌乳素瘤或较少见的肢端肥大症)或残余/复发功能PA(例如肢端肥大症)不能在高质量MRI上可靠地识别时，将结构与功能关联的能力可能是有用的。以及何时会考虑最终治疗(TSS或SRS)。由于¹¹C -蛋氨酸分子成像依赖于存在的功能性腺瘤组织，因此重要的是要确保适当对可能抑制肿瘤激素产生的药剂[例如:SSA或多巴胺激动剂(DA)治疗肢端肥大症]的洗脱，并在影像学检查前确认活动性疾病。我们建议在扫描前至少一个月停止短效SSA治疗(即奥曲肽)和DA。对于长效SSA(如奥曲肽[Sandostatin LAR]或兰瑞肽[Lanreotide Autogel])需要较长的洗脱期(通常为3个月)。患者应被指导在扫描前禁食至少4小时。当天，对疾病活动的进一步评估[对肢端肥大症患者随机配对生长激素和IGF-1；在库欣综合征中，上午9点配对促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇，随后是夜间唾液皮质醇；在促甲状腺素瘤中配对游离甲状腺素和TSH]，应同时评估垂体剩余功能。

示踪剂生产

¹¹碳 (¹¹C)的半衰期只有20分钟，是用粒子加速器(回旋加速器)合成的。在生产后，必须完成几个质量控制步骤(鉴定、纯度、稳定性、半衰期确认、pH值检测和物质缺乏)，才能使用示踪剂。因此，较短的半衰期限制了它在有内部回旋加速器的中心的使用。一般情况下，静脉注射100至400 MBq。

PET采集

注射示踪剂后摄取时间通常标准化(如20分钟)。低剂量CT图像的采集允许对PET数据集的衰减校正(AC)。复合（hybrid）PET/MR系统也需要类似的方法。

PET / CT-MRI 共配准（coregistration）

可以使用商业可用的图像融合软件将¹¹C -蛋氨酸PET/CT共配准到独立获得的MRI (Met-PET-MRICR)。其中最常用的是自动化(如GE Xeleris)和手动(如MedCom Prosoma和Slicer)系统。容积(1mm厚度)MRI有助于共配准。

不同垂体腺瘤（PA）亚型的¹¹C -蛋氨酸PET/CT-MRI表现

泌乳素瘤

泌乳素细胞垂体腺瘤（PA）通常表现出强烈的¹¹C -蛋氨酸摄取(高达9倍的背景脑摄取)。对于不耐受或不建议多巴胺吧激动剂（DA）药物治疗的高泌乳素血症患者，以及垂体MRI难以确定的患者，蛋氨酸Met-PET-MRI^CR可以促进肿瘤定位，以指导选择性TSS(图4)。在耐药大泌乳素瘤中，残留疾病的部位可以很容易地定位，以帮助垂体多学科团队决定是否适合手术或放疗（RT）(Bashari, Koulouri和Gurnell，未发表的数据)。

图4。使用¹¹C -蛋氨酸PET确认疑似微泌乳素瘤。22岁女性，双侧溢乳，继发性闭经，中度高泌乳素血症(PRL 为正常上限的3.8 倍)，冠状位T1加权增强SE MRI难以确定。b,c冠状位和轴位钆剂 FSPGR MRI识别可能的右侧微腺瘤(黄色箭头)。d,e ¹¹C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI共配准证实了疑似微泌乳素瘤的位置(黄色箭头)。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆剂;PRL,泌乳素;SE,自旋回波。

肢端肥大症

与泌乳素细胞瘤相似，生长激素腺瘤大量吸收¹¹C -蛋氨酸，Met- PET-MRICR有助于从疤痕组织中区分代谢活性残留/复发垂体腺瘤（PA）(见图5)。如上所述，某些类型的药物治疗(如SSA、DA)可以减少示踪剂的摄取，在进行成像前应完成适当的洗脱。

图5。使用¹¹C -蛋氨酸PET确认疑似残留生长激素腺瘤部位。a1例50岁女性经蝶窦手术后持续性肢端肥大症患者的T1加权钆增强SE MRI (IGF-1 为正常上限的1.9倍);右侧海绵窦内侧及下方可见强化不良的组织(黄色箭头)，左侧蝶鞍可见正常强化组织(白色箭头)。b,c冠状位和轴位钆剂 FSPGR MRI证实鞍区右侧强化不良组织可能延伸至右侧海绵窦(黄色箭头)。d,e ¹¹C 蛋氨酸 PET/CT与FSPGR MRI共配准显示蝶鞍右侧局灶性示踪剂摄取，但未见海绵窦扩张(黄色箭头);注意残留的正常垂体组织也可见低水平示踪剂摄取(白色箭头)。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆剂;IGF-1，胰岛素样生长因子1;SE,自旋回波。

库欣病

肾上腺皮质激素细胞腺瘤对¹¹C -蛋氨酸的摄取通常少于其他垂体肿瘤亚型。可能的原因包括垂体前叶细胞中促肾上腺皮质激素的代表性相对较低(10-20%);它们的位置在腺体的中心(由于肿瘤示踪剂摄取与正常腺体的吸收合并，带来额外的难题)；此外，在某些促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中，如果患者在肿瘤相对静止时进行扫描，则促肾上腺皮质激素产生的定期性/周期性，可能导致低摄取(因此需要在成像时确认疾病活动性)。因此，定位新生或复发性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的成功率约为70%(图6)。

图6。使用¹¹C -蛋氨酸PET识别左侧促肾上腺皮质腺瘤。32岁女性库欣病患者T1加权钆剂增强SE MRI难以确定;左侧蝶鞍底部有轻微向下偏移(黄色箭头)，但未见明显腺瘤。b注射100 mcg人CRH后，双侧岩下窦采样显示清晰的中枢:外周(在3分钟>245:1)和右:左(在3分钟>145:1)的ACTH (ng/L)梯度。c,d冠状位和轴位钆剂后FSPGR MRI未能识别出明确的腺瘤。d,e ¹¹C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI共配准显示腺体左侧灶性示踪剂摄取(黄色箭头);手术切除左侧促肾上腺皮质激素腺瘤并导致低皮质醇血症。关键词:CRH ,促肾上腺皮质激素;FSPGR，快速扰相梯度回波;Gad,钆;L,左侧;P,外围;R,右侧;SE,自旋回波

分泌TSH-的垂体腺瘤 (促甲状腺素腺瘤thyrotropinoma)

大多数促甲状腺素细胞肿瘤表现出对¹¹C-蛋氨酸的强烈摄取(图7)。我们还发现SSA治疗可以抑制这种摄取，从而提供了一个“内分泌开关”，这个开关在MR的发现不能令人信服存在有腺瘤时，提供了额外的保证。

图7。使用¹¹C -蛋氨酸PET识别右侧促甲状腺素腺瘤。a 62岁女性，T1加权钆增强SE MRI难以确定，生化检查证实促甲状腺素腺瘤;未见明显腺瘤。b,c钆剂后FSPGR MRI冠状位和轴位提示鞍区右侧可能出现异常(黄色箭头)，但未见明确的腺瘤。d,e ¹¹C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI共配准显示腺体右侧强烈的病灶示踪剂摄取(黄色箭头);手术切除右侧促甲状腺素腺瘤，完全消除由不适当的促甲状腺激素分泌引起的高甲状腺素血症。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆剂;SE,自旋回波。

临床无功能垂体腺瘤/促性腺激素腺瘤

临床无功能性垂体腺瘤 (NFPA)和功能性促性腺激素腺瘤也显示出显著的¹¹C -蛋氨酸摄取，因此可作为残留/复发性疾病的生物标志物(图8)。

图8。用¹¹C -蛋氨酸PET确认复发性促性腺激素腺瘤的部位。a50岁男性T1加权钆剂增强磁共振成像上的复发性功能性分泌卵泡刺激素的垂体腺瘤;左蝶鞍区可见异常组织，并延伸至蝶窦(黄色箭头)，但很难确定这是否代表复发性疾病，而不是术后改变；垂体柄和正常腺体移至右侧(白色箭头)。b,c冠状位和轴位钆剂后FSPGR MRI证实SE序列的发现。d,e 11C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI共配准显示示踪剂主要被蝶窦组织摄取，只有少量被蝶鞍摄取(黄色箭头);正常腺体显示11C -蛋氨酸摄入水平低(白色箭头)。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆剂;SE,自旋回波。

与正常背景垂体组织或垂体腺瘤相比，蝶鞍内囊性垂体病变对¹¹C -蛋氨酸的摄取通常较低/缺失(图9)。

xin图9。垂体囊肿中缺乏¹¹C -蛋氨酸摄取。A.74岁女性，T1加权钆剂强化 SE MRI上偶然发现右侧垂体囊性病变(黄箭头);左侧为正常腺体(白色箭头)。b,c冠状位和轴位钆剂后FSPGR MRI证实SE序列的发现。d,e 11C -蛋氨酸PET/CT与FSPGR MRI共配准显示，仅在正常腺体中示踪剂摄取低水平(白色箭头)。关键词:FSPGR，快速衰减梯度回波;Gad,钆;SE ,自旋回波。

总结

在大多数有垂体成像指证的患者中，高质量的T1(±对比增强扫描)和T2加权序列将为有效的临床决策提供足够的信息。对于那些MRI结果不确定的患者，应考虑使用其他MR序列，但这些应在与垂体多学科团队(MDT)讨论后提出。当MRI有禁忌或不能耐受时，薄层垂体CT是一个合理的选择，而在其他情况下，它可以增加MRI的发现(例如，当怀疑有骨质侵袭/破坏)。虽然功能成像和分子的PET示踪剂(例如¹¹碳-蛋氨酸[¹¹C-methionine])不太可能被发现得到广泛使用,新出现的证据表明,在患者的亚组中，其在(进一步)促进(如经蝶手术切除[TSS]或放疗[RT])明确的干预方面可能扮起着重要作用,从而避免病人加和卫生健康系统长期需要,通常是昂贵的药物治疗。建立的少数具有垂体分子影像专业知识的中心可能与最近提出的卓越垂体肿瘤中心(PTCOE)模型相吻合。

实践点

●所有参与管理垂体患者的临床医生都应该对其中心常规垂体成像的MR序列有很好的了解，以及何时考虑替代的MR方案。

●在决定是否要求钆剂增强MR序列(如对比增强T1加权)时，应仔细考虑最近有关使用GBCA的钆剂沉积的担忧。——如果有疑问，应与垂体MDT讨论，并考虑使用替代序列(如T2加权)。

●当MRI有禁忌或不能耐受时，以及当考虑到骨质侵袭/破坏或瘤内钙化时，垂体CT是有指证的。

●当MRI结果不确定时，分子示踪剂¹¹C -蛋氨酸功能成像(Met-PET-MRICR)可以帮助识别所有肿瘤亚型中的新生或残留/复发性垂体腺瘤（PA）。

研究议程

·目前尚不清楚磁共振扫描仪增加磁场强度(如7T)的出现是否会带来额外的超过识别较大比例的混杂意外偶发脑垂体病变的潜在缺点的获益，。有待进一步的研究。

·尽管一些在其他临床环境中发现常规应用的MRI方案(如DWI, Elastography)已应用于垂体成像，并取得了良好的结果，但仍需进一步研究以确定是否应将其应用于常规临床实践。

·分子示踪剂¹¹C -蛋氨酸的功能成像(Met-PET- MRI^CR或Met-PET/ MRI)显示出显著的希望，可以在一组垂体腺瘤患者的管理中产生一个台阶式变化。然而，在处理原始数据集和利用应用科学(数学、物理学)领域同事的专业知识进行合作研究时，仍然存在挑战，这可能需要将图像分析提升到下一个水平。