鞘内镇痛在难治性疼痛治疗中的应用（二）
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鞘内镇痛在难治性疼痛
治疗中的应用（二）
3.鞘内镇痛技术实施要点
不同鞘内镇痛装置、镇痛药物的选择与滴定及PCA镇痛模式均可影响鞘内镇痛疗效。鞘内镇痛可采取鞘内单次药物注射与鞘内药物连续输注给药，鞘内单次药物常用于测试病人鞘内使用药物的疗效。鞘内连续镇痛则是通过鞘内药物输注系统（implanted drug delivery system,IDDS）持续给药实现。
3.1鞘内镇痛药物滴定
2016年PACC提出病人初次接受滴定药物应为FDA批准鞘内使用的药物，首先从单一药物滴定，若需行混合制剂滴定，应遵循2016年PACC推荐剂量。应从小剂量开始逐渐滴定至有效镇痛剂量，同时全面评估疗效、耐受性、安全性。药物滴定方式包括口服、静脉PCA、硬膜外与鞘内的单次或连续给药。然而部分专家认为，硬膜外与鞘内的单次或连续给药对于某些病人是不恰当的，如预计生存期较短的病人、免疫功能低下的病人等。目前临床常用方式多为口服或静脉给药滴定，再换算为鞘内用药剂量。通常当病人的疼痛缓解程度≥50%，且没有难以耐受的不良反应时，即视为滴定获得满意效果。
3.2鞘内镇痛装置选择
常用的IDDS装置分为两种，全植入式鞘内药物输注系统和半植入式鞘内药物输注系统。全植入式系统优点包括病人感染风险相对较低、舒适度高、植入后管理便捷，但因其局部创伤相对较大，药物储存量较小，联合用药受限，费用较高，故更适用于预计生存期大于6个月的难治性疼痛病人。半植入式系统创伤较小、药物储存量大、费用较全植入式低，但因其感染风险较高，植入后管理难度较大，病人便捷度稍差，故更适宜于预计生存期较短的癌痛病人和难治性非癌痛的短期治疗。
3.3穿刺间隙与鞘内导管尖端位置的确定
脊椎穿刺间隙及鞘内导管顶端最佳位置的相关研究数据有限，2016年PACC建议应根据病人疼痛部位或引起疼痛的病变部位决定。通常从低位穿刺点（L2-3以下）穿刺后植管，将鞘内导管顶端放置到相应的位置。但在特殊情况下（如颈肩胸背部疼痛），可根据脊髓节段对应的椎骨来选择穿刺点。
3.4鞘内镇痛给药模式
Pope等研究发现，临床上鞘内镇痛PCA常用给药模式为背景剂量与单次追加剂量的联合应用，但提出如果仅使用单次追加剂量，可减少药物使用总量、降低肉芽肿发生率以及因病人逐渐耐药所致药物剂量增加的概率。我们通过检索多个数据库后，发现目前关于鞘内镇痛PCA模式选择的临床研究较匮乏，此可为今后研究方向。
3.5鞘内镇痛不良反应与预防
与药物相关的不良反应有皮肤瘙痒、恶心呕吐、尿潴留、便秘、呼吸抑制等。Krakovsky的研究表明，绝大多数病人的主要并发症是药物相关的不良反应。Carvalho的研究也证实，药物相关不良反应的程度与药物剂量大小有关，如逐渐增大吗啡剂量在镇痛效果上没有明显提升，但药物不良反应发生率却增高。因此，鞘内镇痛药物的合理运用与新药研发是提高安全性、有效性并降低鞘内镇痛不良反应与并发症的关键之一。
2012年PACC已提出吗啡相关导管尖端肉芽肿相应解决方案，2016年PACC又指出除吗啡外，氢吗啡酮、布比卡因、舒芬太尼、巴氯芬、曲马多在输注时均可能导致肉芽肿，而齐考诺肽与肉芽肿没有关联。肉芽肿可能因高浓度的药物长时间滞留在导管尖端区域未随脑脊液流动所致。与穿刺置管及IDDS相关的并发症有椎管内出血、血肿、感染、神经损伤、导管堵塞、仪器故障等。严格掌握适应证、按照鞘内镇痛技术规范实施操作、遵循无菌原则、病人镇痛全过程规范化操作与管理均能降低穿刺置管及IDDS并发症的发生。
4.鞘内镇痛的临床应用
4.1难治性癌性疼痛
癌痛是临床上最常见、最痛苦的疼痛综合征之一。在WHO“三阶梯镇痛”方案及原则指导下，大多数癌症病人疼痛情况有所改善，但仍有15%的癌症病人为难治性癌痛。尤其在疾病晚期，常规镇痛治疗手段疗效不佳并出现难以耐受的不良反应，急需更多的疼痛管理模式更快更好地控制疼痛。采用IDDS镇痛是晚期癌痛病人又一种治疗选择，同时也在临床应用中取得较好的疗效。
Mastenbroek等对9名患有严重难治性癌痛、对常规疼痛治疗效果不佳或不能耐受副作用的病人采用鞘内镇痛进行回顾性研究，观察病人鞘内使用吗啡、布比卡因和可乐定的疗效和副作用，记录鞘内镇痛治疗启动前、启动时、出院时、在门诊治疗时及死亡前病人的疼痛评分与副作用。结果显示，与治疗前相比，治疗刚启动时、出院时、在门诊治疗时病人疼痛数字评分法（numerical rating scale,NRS）评分平均降低66%，在死亡前几天，50%的病人仍无明显疼痛。鞘内镇痛期间无重度低血压、呼吸抑制和神经功能障碍等严重不良事件，3例病人出现轻度低血压，调整可乐定剂量后逐渐改善，3例病人出现下肢无力，经调整布比卡因剂量后，2例症状消失、1例下肢无力被证实因肿瘤压迫脊髓所致。故作者认为鞘内镇痛对晚期癌症难治性癌痛病人安全、有效。
Zheng等对53例顽固性癌痛或出现了不可耐受镇痛药物相关不良反应的病人进行了前瞻性队列研究，病人均接受IDDS治疗，给予吗啡与罗哌卡因混合溶液镇痛。评估病人在入院期、滴定期、随访时间至死亡的NRS评分、综合毒性评分、生活质量评分、全身使用阿片类药物剂量（基础剂量和爆发痛时追加剂量），鞘内吗啡使用剂量（基础剂量和爆发痛时自控追加剂量），并记录并发症，评价鞘内镇痛疗效与安全性。在治疗开始和所有后续随访中，病人NRS评分和综合毒性评分均显著降低，生活质量评分在治疗后明显改善，在随访期全身使用阿片类药物基础剂量和追加剂量均显著下降。在整个研究期间，鞘内吗啡剂量有轻度的增加，无感染、设备相关及导管相关的并发症。
Kiehelä等对2004年12月至2009年12月五年内在赫尔辛基大学医院进行鞘内或硬膜外镇痛的所有难治性癌痛病人作回顾性研究（n=60）。44例病人采用鞘内注射（intrathecal,IT），16例病人采用硬膜外注射（epidural,EP）。IT组和EP组分别有70%和50%的病人获得良好镇痛效果，有83%的病人经鞘内镇痛治疗后，全身性阿片类药物可停用或明显减少用量。黄明等自2013年11月至2015年2月观察了9例采用IDDS持续鞘内吗啡治疗、VAS评分≥7分的难治性癌痛病人的镇痛疗效、爆发痛发作次数、镇痛药物服用剂量及不良反应情况，随访5月～13个月。治疗后1天、14天，1月、3月病人VAS评分分别为3.11±1.12分、2.05±1.62分、1.88±0.97分、1.92±1.03分，较治疗前（8.14±1.47分）明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后各观察时间点疼痛缓解总有效率分别为88.9%、88.9%、100%、100%。随访期间均未发生手术相关并发症及吗啡不良反应。
此外，控制癌痛病人的爆发性疼痛（break through pain,BTP）也是提高癌症病人生存质量的关键之一。Brogan等完成了98例难治性癌性疼痛病人的问卷调查，58例病人被纳入使用鞘内镇痛的研究组，问卷包括安德森症状评估量表和鞘内泵植入术前后BTP的情况。结果显示鞘内镇痛病人最高NRS疼痛评分从镇痛前的8.32（SD,1.73）下降到4.98（SD,2.92,P<0.001），疼痛评分大于7分的病人占比从84.2%下降到35.2%（P<0.001）。病人平均每日吗啡剂量从805.3mg降到128.2mg，65.5%病人停止使用非鞘内阿片类药物。95%病人在鞘内镇痛前存在明显的BTP，使用鞘内镇痛后减少至75%（P<0.013）。且Brogan等人发现鞘内药物治疗对BTP的镇痛起效速度是传统给药途径的3倍。
4.2慢性非癌性疼痛
鞘内镇痛在难治性非癌性疼痛病人中的应用也越来越多，与传统的镇痛模式相比，有着良好的镇痛效果和更少的药物不良反应。Raphael等评估使用IDDS鞘内注射吗啡在慢性非癌性疼痛病人中的疗效，证明了该疗法在治疗慢性非癌痛病人的有效性与安全性。
（1）腰背部及下肢疼痛
Duarte等对20例IDDS植入治疗非癌性疼痛病人进行了平均13.5年的随访研究，大多数病人（85%）疼痛部位是腰背部，大部分（60%）为腰背部术后疼痛综合征（failed back surgery syndrome,FBSS），其他疼痛部位还包括腹部、下肢。40%病人为伤害性疼痛，其余60%为伤害性与神经病理性混合性疼痛。鞘内用药主要为阿片类药物，部分病人联合使用小剂量局麻药。对病人的疼痛强度、疼痛缓解情况、生活质量等进行评估。在鞘内镇痛后，病人疼痛强度明显下降，生活质量明显改善，在平均4年和平均13.5年之间的评估没有统计上的显著变化。本研究认为IDDS在慢性非癌性疼痛的治疗中以及在成为慢性非癌性疼痛病人终身疼痛管理方案中都具有极大潜力。
（2）带状疱疹后神经痛（post herpetic neuralgia,PHN）
朱彤等选择40例PHN病人。随机双盲分为两组：A组（口服吗啡20mg/d，n=20），B组（鞘内吗啡组，n=20）。记录治疗前和治疗后1天、3天、7天、15天、30天及90天时病人VAS评分，观察两组住院期间日最大吗啡量及第90天的吗啡量，记录常见不良反应发生例数及处理。结果表明，与口服吗啡组相比，鞘内吗啡组病人治疗后在观察时间内VAS评分明显降低（P<0.001），发生嗜睡及便秘明显减少（P<0.05），尿潴留者明显增加（P<0.05）。本研究认为，疼痛剧烈、口服镇痛药物效果不佳或不能耐受药物不良反应的PHN病人，可酌情选IDDS输注吗啡治疗，尽快控制病人疼痛，改善生活质量。
（3）复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome,CRPS）
Bahl等报道了一例诊断CRPS表现有周期性局灶性肌张力障碍的15岁女性病人，经过3年局部及全身药物及物理治疗后未能取得满意的效果，仍因左足肌张力障碍导致左足痉挛和疼痛。病人接受了IDDS植入并持续输注巴氯芬，治疗后肌张力障碍得到解决，疼痛明显缓解，可参加体育和舞蹈活动。
（4）角膜神经性疼痛
Sayegh等报道了一例32岁女性病人，在准分子激光原位角膜磨镶术后出现顽固性双侧干眼症和角膜神经痛，给予眼部和全身药物镇痛治疗均未取得明显效果，植入三叉神经节电极电刺激后疼痛完全缓解，但停用电刺激疼痛复发。故在病人寰枢椎水平植入鞘内药物输注系统持续输注小剂量芬太尼和布比卡因，病人疼痛控制良好，缓解超过1年。
5.总结与展望
多种疼痛性疾病可导致病人长期、剧烈、难治性疼痛，包括晚期癌痛及某些非癌痛（如PHN、FBSS等），鞘内镇痛治疗明显缓解病人疼痛、促进身体机能恢复、提高生存质量，值得临床推广应用。但鞘内镇痛技术仍有许多需要进一步深入研究与改进之处，如寻找可安全有效应用于鞘内的新型镇痛药物，不同药物间合理配伍以提高镇痛效果减轻药物不良反应，远程联网实时监测并调控病人的镇痛方案以实现更好的个体化镇痛等等。相信随着研究的进展，鞘内镇痛技术在临床的应用，有望得到拓展。
来 源
刘楹子,杨晓秋.鞘内镇痛在难治性疼痛治疗中的应用[J].中国疼痛医学杂志,2019(01):50-56.