【方法学】Aggarwal《Nature》无金属光诱导！烷烃C(sp3)–H硼化

引言

第一作作者是Chao Shu

通讯作者是Adam Noble和Varinder K. Aggarwal教授

该研究报道了无金属光诱导的烷烃C(Sp3)-H硼化

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 简介

硼酸及其衍生物是化学科学中最有用的试剂之一，其应用范围涉及制药、农用化学品和功能材料。

催化硼化是将这些硼和其他硼基团引入有机分子的一种有力方法，因为它可以直接使原料化学品的碳氢键官能团化，而不需要底物预活化。这些反应传统上依赖于贵金属催化剂来裂解C-H键，因此，硼化反应在芳香族C(sp2)-H键具有很高的选择性，在脂肪族C(sp3)-H键上反应较少

这种方法的优点是通过取代普遍存在的碳氢键，将合成有价值的硼引入固有的不反应的原料化学品中

作者设想了一个替代的C(sp3) -H硼化策略：通过氢原子转移(HAT)：

在这里，C-H键是通过与杂原子中心的自由基(X·)而不是金属催化剂的分子间反应裂解的，随后生成的烷基自由基中间体对二硼试剂进行均溶取代，形成C-B键。

在这里，报道了使用氯作为HAT催化剂，进行光诱导的硼化非激活的C(sp3)-H键。使用自由基介导的策略，可以使广泛的功能化烷烃在温和的条件下(环境温度，紫光照射)进行硼化，并规避了过渡金属催化硼化所固有的高C(sp2)-H选择性。此外，N-烷氧基酞酰亚胺氧化剂的直接光激发使这些反应在没有金属催化剂的情况下发生，因此提供了室温和无金属的C(sp3) -H键硼化。

最初的C-H硼化设计方案的灵感来自于N-羟基酞酰亚胺酯1与双(儿茶酚)二硼2,B2(cat)2的脱羧硼化：

在此过程中，蓝光照射下的光诱导电子转移(PET)提供了邻苯二酰亚胺自由基阴离子中间体3。

在脂肪族酯(R1 =烷基)中，脱羧裂解生成邻苯二酰亚胺阴离子4和烷基自由基5，并与B2(cat)2反应生成硼化酯6

如果用N-烷氧基邻苯二酰亚胺代替酯1：

通过N-O键断裂的自由基中间体8将产生一个高度活性的氧中心自由基(9)，该自由基能够通过HAT裂解强的C(sp3) -H键。9与烷烃10 (R2 =烷基)之间的分子间HAT生成醇11和烷基自由基12，并与B2(cat)2反应迅速硼化，得到C-H硼化产物13

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探索与优化

假设以氧为中心的自由基9的性质对成功实现反应至关重要。生产碳氢硼键, 自由基9必须具备以下性质：

(1)稳定β烷基自由基碎片,

(2)是亲电试剂,因此有利于反应与带一个负电荷的脂肪族氢原子就直接反应的亲电硼原子2,

(3)形成强的O-H键(键能 > 100千卡摩尔−1)，从而允许进行碳(sp3) -H键的硼化

考虑到这些要求，选择了N-(2,2,2-三氟乙氧基)酞酰亚胺(14)，因为它提供亲电的2,2,2-三氟乙氧基自由基，此前有报道称该自由基可剪切强的C(sp3)-H键

最初的研究集中于降冰片烷(15)的硼化反应，该反应在乙腈中，B2(cat)2和烷氧基酞酰亚胺14的存在进行：

刚开始尝试，并没有发现C-H硼化产物

随后，作者由尝试了Ir、Ru等催化剂，也没有获得好的结果

根据近年来有关铈催化烷氧基C(sp3) -H功能化反应的报道，研究了铈盐对硼化反应的影响。结果，发现CeCl6(NEt4)2作为催化剂，期望的硼烷产物的GC产率为36%。但是，其他铈盐没有获得更好的结果

出乎意料的是，用四乙基氯化铵(NEt4Cl)作为催化剂的对照实验结果显示，17的生成率与之相似，表明氯化物在催化反应

接下来，尝试含卤化合物：

经过筛选，最终发现ClB(cat)给出最好的结果，收率达到61%

此后，还尝试了不同反应溶剂：

结果表明，乙腈为该反应最有效的溶剂

邻苯二甲酰亚胺化合物：

可以看到N-OPh也不错，为58%。但是，最好的，还是三氟乙基取代的，收率61%

最后，作者进一步检查试剂用量：

发现提高烷烃的用量，有利于获得高的收率，但是需要大大过量，才可以获得高收率。这算是这个方法的一大缺陷吧

因此，后续，作者也只是选择了10当量的烷烃用量，收率61%

此外，作者还做了许多条件上的筛选。这里说一下，该反应是光激发：

反应对不同波长的光，相应差别大。最好的诱导光波长为390 nm LEDs

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底物拓展

获得该反应的最佳条件后，作者进行底物适用性研究：

结果可知，烷烃（链状烷烃、环烷烃、卤代烃、含叔碳仲碳烷烃）都可以进行该反应，并且反应具有较好的选择性。当烷烃上含有伯、仲、叔碳时，反应优先在伯碳上进行C-H硼化

尝试了芳基烷烃、带有芳基酯基烷烃、含端烯烷烃，以及多官能团多手性中心多烷烃，都能顺利获得相应的硼化物。只是，收率相对较低

接下来，作者还进行了硅烷烃的C-H硼化：

可以看到，该反应同样具有良好的底物兼容性，收率中等水平

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机理

最后，研究了该反应的机理过程：

评述

总体而言，作者开发了一种C(Sp3)-H活化硼化的方法

该方法通过光诱导激发进行，无需金属参与，是一大创新点；并且，相比于传统的研究，实现了C(Sp3)-H活化硼化，是一大突破

当然，该方法也存在一些缺陷，例如：为了获得较高收率，需要烷烃大大过量，如果该底物价格不菲或者难以获得，则不宜使用该方法；其次，该反应的收率还是偏低

因此，这只是一个有创新和突破的方法，如果要变成更为实用，还需要大家努力

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