鞘内镇痛在难治性疼痛治疗中的应用（一）
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鞘内镇痛在难治性疼痛
治疗中的应用（一）
鞘内镇痛（intrathecal analgesia）是指将镇痛药物注入蛛网膜下腔，经脑脊液循环直接作用于脊髓、脑产生镇痛作用的技术，具有起效快、镇痛效果确切、药物用量小、药物不良反应少等优点，临床上在难治性癌痛及非癌痛治疗中的应用日益广泛。鞘内药物的选择、联合用药以及镇痛模式的设置是镇痛成功的关键，药物耐受性亦是难点，皆为目前研究的重点。本文主要就鞘内镇痛在难治性疼痛治疗中的应用进展作一综述，为临床合理应用此项技术提供参考。
1.鞘内镇痛概况
1.1鞘内镇痛历史
1885年Leonard首次在鞘内应用局麻药镇痛，1971年Goldstein发现阿片受体，1976年Lamotte确认阿片受体位于脊髓，同年Yaksh研究证实吗啡可产生脊髓介导的镇痛作用，1979年Wang,JK采取吗啡鞘内单次注射治疗晚期癌痛取得良好效果。此后，鞘内镇痛在临床应用日益广泛。
1.2鞘内镇痛优势
鞘内镇痛药物可直接到达中枢神经系统，能够快速、有效、稳定地发挥镇痛作用，与口服、肌内注射和静脉镇痛相比，鞘内镇痛所需药物剂量更小，药物不良反应更少、程度更轻。同时，通过鞘内药物输注系统持续鞘内给药，能够实现长期有效的疼痛控制。此外，采用病人自控镇痛（patient-controlled analgesia,PCA）方式鞘内给药，病人全程参与镇痛过程，更精确调节鞘内给药剂量、实现个体化镇痛治疗，也更符合“精准医疗”原则。
1.3鞘内镇痛适应证与禁忌证：
（1）适应证：①癌性疼痛：病人口服阿片类药物有效但剂量极大或不能耐受药物副作用，或病人不能口服镇痛药物，预期寿命大于6个月。②难治性非癌性疼痛，如无手术适应证的轴性颈和腰背痛、腰背部术后疼痛综合征（failed back surgery syndrome,FBSS）、复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome,CRPS）、幻肢痛或残肢痛、带状疱疹后神经痛（post herpetic neuralgia,PHN）、周围缺血性疼痛、脊髓损伤，以及其他如慢性难治性心绞痛、肌强直和痉挛等：传统治疗方法疼痛控制不佳（中重度疼痛）、不适合进一步保守治疗或其它手术或介入治疗，心理学评估可耐受。
（2）禁忌证：药物依赖或成瘾，心理状态不稳定，药物输注系统植入禁忌证如脑及椎管内占位病变、严重全身或局部感染、脓毒血症、凝血功能障碍等。
2.鞘内镇痛常用药物
因药物理化性质与神经毒性等原因，能用于鞘内镇痛的药物种类较少。吗啡和齐考诺肽是美国食品药物管理局（food and drug administration,FDA）批准用于鞘内镇痛的药物，而氢吗啡酮、可乐定等药物虽无FDA批准，但因有较高的循证医学证据等级、有多国指南及多学科疼痛专家共识会议（poly analgesic consensus conference,PACC）推荐于鞘内使用。
2012年，PACC根据神经痛与伤害性疼痛作了鞘内药物分级推荐，包括阿片类药物、局麻药、α2受体激动剂、钙通道阻滞剂、γ-氨基丁酸激动剂等。2016年PACC将其整合后以癌性疼痛与非癌性疼痛、局灶性疼痛与弥漫性疼痛的分类又作药物分级推荐。2016年药物推荐较2012版在一线、二线上无太大变化，三线、四线药物因2016年新的分类方式而部分作出调整，且2016年增补部分五线、六线药物。
2.1阿片类药物
吗啡、芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮是治疗难治性疼痛鞘内最常使用的阿片类药物，因其化学性质不一，药理学特点各异，镇痛效果也有较大差别。
（1）吗啡：吗啡是唯一被FDA批准用于鞘内的阿片类药物，也被PACC列为鞘内一线药物。吗啡为亲水性，随脑脊液循环鞘内作用范围广泛，但起效慢，作用时间长。吗啡是鞘内药物镇痛的金标准，鞘内输注1mg吗啡相当于硬膜外给药10mg、静脉注射100mg或口服300mg，据此可将病人口服或静脉吗啡剂量换算为鞘内给药剂量。即便曾口服或静脉使用大量阿片类药物疗效欠佳的病人，部分病人脊髓阿片受体对阿片类药物未完全脱敏，鞘内使用吗啡亦可有良好的镇痛效果。
吗啡常见不良反应包括呼吸抑制、轻度镇静、恶心、呕吐、皮肤瘙痒及尿潴留等。呼吸抑制最为严重，主要发生在刚开始使用和停药后再使用时。故在鞘内使用吗啡时应根据PACC推荐剂量使用。由于鞘内用药剂量远小于全身药量，不良反应较全身给药明显降低。
（2）芬太尼与舒芬太尼：芬太尼与舒芬太尼均属亲脂性药物，进入脊髓时，同时与白质内非特异性位点和后角内特异性受体结合，起效快，但因其作用时间短、范围局限，故对于癌痛治疗仅作为三线以上用药。但在非癌性局灶性疼痛中被列为一线用药，其常见的不良反应同吗啡。
（3）氢吗啡酮：一种半合成的阿片类受体激动剂，吗啡衍生物，亲水性弱于吗啡，镇痛作用是吗啡的5～10倍，通过激动中枢神经系统μ阿片受体起镇痛作用，也作用于部分δ受体，但是不作用于κ、σ、ε受体。鞘内注射后随脑脊液流动作用范围较广泛，常用于对吗啡耐受或不良反应较严重的病人，在癌痛与非癌性弥漫性疼痛中被列为一线用药。其常见不良反应包括胃肠道反应和中枢神经系统反应，如便秘、恶心、呕吐、头痛、皮肤瘙痒等。此外，痛觉过敏是鞘内长期使用阿片类药物不常见但后果严重的并发症之一，降低阿片类药物剂量或与非阿片类药物联合用药可改善该症状。
2.2局麻药
局麻药在脑脊液中扩散直接作用于脊髓，通过结合电压门控性Na+通道，阻止动作电位产生和神经冲动传导产生镇痛作用，但能用于鞘内的局麻药物种类较少。
（1）布比卡因：属酰胺类局麻药，具有亲水性，作用范围较广，持续时间长，相比其它局麻药有较长的感觉阻滞和更少的运动阻滞，是鞘内最常用的局麻药。2016年PACC仍在癌痛或非癌痛中将其列为一线的辅助用药，多与阿片类药物联合运用，也是目前鞘内使用最多的局麻药。
（2）罗哌卡因：同属酰胺类局麻药，在阻滞起效时间、阻滞效果和镇痛持续时间方面接近布比卡因，但没有获得FDA批准的鞘内给药标签，而中国食品药品监督管理局（china food and drug administration,CFDA）批准了罗哌卡因用于鞘内镇痛。
（3）丁卡因：获得了FDA和CFDA在鞘内使用的许可，但因其易产生毒性反应，故2012与2016版PACC均未推荐该药用于鞘内镇痛。局麻药常见不良反应包括感觉障碍、运动障碍、低血压、尿潴留等，通常与药物浓度和用药的脊髓节段相关，在滴定时应监测病人并及时做出药量调整。但由于安全性和有效性的信息不足，长期连续鞘内给局麻药和使用其他局部麻醉剂的经验有限，故局麻药在鞘内的应用还需更长期深入的研究。
2.3α2受体激动剂
可乐定是α2受体激动剂中主要能用于鞘内的药物，通过与脊髓背角α2受体结合，调节有害感觉传递产生镇痛作用，2016 PACC推荐为伤害性疼痛和神经痛的辅助用药。可乐定鞘内使用优势是无呼吸抑制、尿潴留、胃肠道反应、瘙痒和感觉运动阻滞，常见副作用包括低血压、心动过缓、镇静及口干等，2016年PACC指出，可乐定在滴定和持续泵注时应频繁监测病人血压及心率。目前还没有可乐定鞘内给药的安全性和耐受性的高等级证据，故临床使用中仍须谨慎。
2.4钙通道阻滞剂
齐考诺肽是N-型钙通道的脊神经节高度选择性的阻滞剂，也是唯一可用于鞘内镇痛的该类药物，其需直接经脑脊液给药才会有疗效。FDA批准其为治疗慢性疼痛鞘内药物，且只能鞘内使用。2016年PACC提出齐考诺肽有很强的临床证据证实其有效性，并推荐为部分难治性疼痛病人的一线药物。其优点在于可突然停药而无撤药症状。不良反应通常与应用较高的初始剂量、用量迅速升级或两方面同时存在，包括严重的头晕、恶心、记忆力减退、眼球震颤、精神错乱、步态失调、便秘、尿潴留等，当发生明显不良反应时应将剂量减半。
Staats等对鞘内注射齐考诺肽在难治性癌痛和艾滋病疼痛进行一项双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，研究组有超过25种类型癌症，结果表明齐考诺肽组与安慰剂组相比可获得两倍以上的疼痛缓解，不良反应有认知与精神障碍。且齐考诺肽能加重精神疾病的精神症状，不推荐齐考诺肽用于既往有精神错乱病史的病人。
2.5γ-氨基丁酸激动剂
巴氯芬是此类药物的代表，系γ-氨基丁酸B受体激动剂，通过增加钾电导引起的二级神经元超极化，抑制钙离子通过电压门控钙通道产生镇痛作用。FDA批准其用于鞘内泵注，主要用于治疗痉挛性疾患，在疼痛合并痉挛时可作为辅助剂，并在临床研究中已获得不同程度的进展。但该类药物在治疗癌症疼痛的作用有限，目前没有足够的研究数据证明其有效性。巴氯芬鞘内使用的副作用包括无力、肌张力低下、镇静、便秘、勃起障碍、括约肌控制障碍，呼吸抑制等，且巴氯芬有很强的撤药反应，应逐渐减量至停用。
2.6药物的剂量及浓度
2016年PACC建议鞘内药物的起始剂量、测试剂量和每日最大剂量以及药盒最高浓度较2012版有部分更新，氢吗啡酮起始剂量、吗啡测试剂量均下调，并明确给出了芬太尼、舒芬太尼每日最大剂量。
来 源
刘楹子,杨晓秋.鞘内镇痛在难治性疼痛治疗中的应用[J].中国疼痛医学杂志,2019(01):50-56.
未完待续