呼吸科主任一文帮你解答：肺癌患者使用靶向治疗一定会遇到的10个问题
本期专家
杨拴盈 教授
西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任
杨拴盈教授：靶向治疗的药物是根据靶点来设计的，像钥匙和锁一样，一把钥匙开一把锁，这就是靶向治疗。靶向治疗和化疗，其它的治疗不同，它属于精准治疗，有靶点用相应的靶向药物，效果会好，有效率一般可以达到70%左右，个别药物可以达到80%。
还有一个就是它的疗效比较可靠，有效率高，起效的时间也比较快，一般一两周就能看到效果。当然一两周主要是看患者的症状，临床上咳嗽有没有减轻，咯血有没有减少，胸痛有没有减轻，呼吸困难有没有减轻，体重有没有增加，食欲有没有好一点等等。再一个就是看化验的指标，肿瘤标志物下降了没有。最可靠的判断标准，也就是金标准是影像学，一般来讲影像学上肿瘤要缩小大概需要一两个月。这是它的第一个特点，就是精准治疗，有效率比较高。
第二个特点就是它的副作用小，化疗的时候，患者消化道反应比较重，有恶心、呕吐，还有骨髓抑制，掉头发一些情况，导致免疫力低下。在化疗过程中患者往往都比较难受，甚至化疗过后一两周左右都很难受。而靶向治疗没有那么明显的副作用，主要是腹泻，第二个是皮疹，再一个就是甲沟炎，这是它比较常见的副作用。副作用的发生率因为药物不同而不同。厄洛替尼（第一代EGFR靶向药）容易出现皮疹，而且它的皮疹比较重，但是它的皮疹越重，往往预示着它的疗效越好。大部分患者腹泻、皮疹、甲沟炎这样一些副作用都比较轻，不需要停药，坚持用药，一两个月至两三个月以后就适应了，因为这些副作用停药的患者很少。
2. 哪一类的肺癌患者适合使用靶向治疗？在靶向治疗前需要做哪些检查？
杨拴盈教授：有靶点的患者，适合靶向治疗。怎样知道它有靶点呢，就要做基因检测。目前比较成熟的靶点就是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变。第二个是间变性淋巴瘤激酶(ALK)。第三个ROS1基因融合。还有其他的一些靶点，比如c-MET扩增、HER2、BRAF，RET融合基因等。目前至少有10种基因在肺癌里边比较明确，大部分目前都有靶向药，但是效果最好的依然是针对EGFR、ALK、ROS1基因突变的药物。
肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌大概占15%，其他都是非小细胞肺癌，非小细胞EGFR基因的突变率大概是40%左右，这是中国人，在西方人要少一些，大概是10%左右。在非小细胞肺癌里边有鳞癌、腺癌、大细胞癌几种类型，在腺癌里边突变率是最高的，可以达到60%左右。尤其是腺癌，女性，不吸烟，患者EGFR基因的突变率就高。针对这个靶点目前已经上市的有三代药，最早的第一个药物叫吉非替尼，第二个叫厄洛替尼，第三个就是国产的药，叫埃克替尼，以上是第一代的三个药。第二代目前有两个药已经都在中国上市，第一个就是阿法替尼，第二个是达克替尼。第二代和第一代的区别是什么？发明第二代靶向药的原因就是为了克服第一代产生耐药以后怎么治。第二代药物的特点是，药物和受体的结合是不可逆，不容易脱靶，相较于第一代药，它结合起来比较牢固，不容易脱落，所以它的疗效就比第一代要好一些。但同时由于它是一个不可逆，多靶点结合，它的副作用也大。
第三代目前有两个药，第一个就是奥希替尼，它是一个突变位点选择性结合的药物，所以它的特异性非常强，它主要适用于一代和二代耐药了以后，产生了一种特殊的基因突变(T790M突变)。同时奥希替尼对EGFR敏感突变也有效，所谓敏感突变主要是19外显子缺失突变和21外显子L858点突变。第二个药就是阿美替尼。这就是目前EGFR这个靶点一、二、三代药，一共有8种药。
杨拴盈教授：其实这个是比较常见的问题，有些患者做了基因检测以后，他不愿意等那一周时间要求赶快治疗。一般情况下我们推荐的是先做活检，先确诊肺癌，而且是非小细胞肺癌，那接下来做基因检测，看有没有基因突变。有基因突变首选靶向治疗，如果没有基因突变，首选免疫治疗，免疫治疗也不合适，那就选化疗，这是目前的三个基本策略。在基因检测的结果没有出来，有些患者就给他做了化疗。一般情况下，一旦化疗有效，我们就主张把化疗作为一线治疗，一直用到疗程足够。或者在一线化疗期间疗程不够，但是又出现了耐药进展，在这个时候就要终止化疗用靶向，但是前提是他有靶点，这就是基本的原则。
化疗一旦用上了，而且有效，坚持用够疗程，进展以后再用靶向，当然现在还有一种趋势就是靶向联合化疗，为了延长患者治疗有效的时间，延缓耐药，使患者生存时间更长。
杨拴盈教授：这也是临床上经常用的治疗方法。一般来讲，对于肿瘤的分期是ⅠA期的患者，手术以后一般不主张辅助治疗，化疗、放疗也不用、靶向、免疫这些都不用，这是一个基本原则。对于ⅠB期、Ⅱ期、Ⅲ期这些患者手术以后，一般都主张要用辅助治疗，辅助治疗中化疗是最经典的。目前靶向治疗证据也比较充分，尤其是这几年在吴一龙教授带领下，有几个研究都非常好。ADJUVANT研究纳入了可进行手术的Ⅱ-ⅢA期患者，对比了术后分别接受吉非替尼辅助靶向治疗和辅助化疗，两组患者的生存获益，结果显示术后使用吉非替尼靶向药物可以明显延长患者的无疾病生存时间(DFS)。另一方面，ADAURA研究纳入了ⅠB-ⅢA期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在手术后接受奥希替尼辅助治疗。结果显示，在ⅠB到ⅢA期患者（总人群中）手术之后使用奥希替尼作为辅助治疗，可降低79%的疾病复发或死亡风险。奥希替尼可以显著改善ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期患者术后的无疾病生存时间，临床获益显著。
手术切除了以后，用上靶向药，明显的比不用辅助治疗患者的生存时间要长得多。所以在手术以后，ⅠB期、Ⅱ期及Ⅱ期以上的患者建议要用辅助治疗，如果有敏感突变，建议靶向辅助治疗。
杨拴盈教授：靶向药物一旦有效，就要一直吃，不建议停，因为它是抑制性药物，抑制癌细胞生长，并没有杀死癌细胞。所以要一直用，直到耐药，或者是毒副反应大，耐受不了那就停药。
杨拴盈教授：首先判断靶向药是否起作用，就是它的疗效，一个是患者的症状有没有减轻，再一个就是化验肿瘤标志物，癌胚抗原，肿瘤标志物降下来没有。再一个最主要就是CT，这是最客观的证据。胸部CT扫描显示肿瘤缩小了，那就证明是有效。对于疗效和副作用之间的关系，这个比较明确有客观证据支持的只有厄洛替尼，它的皮疹越重，它的疗效往往越好。其他的靶向药没有这个规律，目前至少没有证据支持，它是符合这个规律的。
杨拴盈教授：因为靶向治疗前提是有靶点，没有靶点你用靶向药是无效的。所以对这部分患者不建议使用。
对于驱动基因阴性的这些患者，治疗的方法有几种。第一个化疗，第二个免疫治疗，当然对于这部分患者首选的是免疫治疗，免疫治疗耐药了以后，或者是免疫治疗不适合他，那才用化疗。当然也可以用化疗加免疫，化疗加抗血管生成药物，像化疗再加上贝伐单抗，这都是一些方法。也可以是免疫联合化疗，免疫联合抗血管生成等等。免疫、化疗、或联合治疗三种策略都可以。
因此对于这部分肺癌患者来说，还是有治疗方式可选的。就像老天爷是比较公平的，他把靶向治疗的门给你关上了，他把免疫的窗又给你打开了，所以这些患者也不要灰心，也是有希望免疫治疗这些患者疗效更好。
杨拴盈教授：一般来讲耐药的时间，一代药和二代药一年左右基本上就耐药了。怎么识别耐药，一个是患者的表现，如原来的咳嗽、气短、咯血、骨痛胸痛现在又出来了，都提示可能出现耐药的。
第二个判断方法就是做基因检测，做基因检测出现耐药突变了，说明他是耐药了。
第三个方法就是做CT，影像学上明显的进展，原来的病灶大了，或者是出现双肺、脑部出现转移灶了，肝脏、淋巴结、肾上腺这样一些常见的目标出现转移灶了，都是表明他已经耐药了。
我们目前对于患者耐药情况是这样处理的：首先分为快速进展，也就是爆发式进展，或是缓慢进展，还是局部进展，根据这三种耐药的方式来进行处理。缓慢进展，靶向治疗方案不变，这个时候继续用3~5个月，患者依然是获益的，所以可以再延长3~5个月，这是第一种方式。第二种是爆发性进展，多方进展，目前主要是化疗，其次是免疫。第三种方式就是局部进展，局部进展靶向治疗不变，再加上局部治疗的方法，比如说手术，或者是放疗。当然耐药了以后，根据三种情况处理了以后，在处理期间就应该做基因检测，找出耐药的机制、原因是什么，根据耐药的原因来决定下一步怎么治疗。比如说第一代和第二代靶向药，60%的患者耐药机制就是出现了T790M突变，这种突变出来以后，第一代和第二代就没效果了，在这个时候就要用第三代靶向药。所以耐药的以后一定要做基因检测。
杨拴盈教授：联合治疗是一种进展的方式，就像靶向联合化疗，靶向联合抗血管生成治疗，但不是每个人都适合这种治疗的方法，一定是患者的基础状态比较好，医学上把它叫ps评分(体力状况评分)。体力综合评分：0分是正常，就像正常生活一样，1分的体能状况也比较好。在0~1分的患者，我们一般建议他考虑联合治疗，如果综合评分大于1了，不建议用联合治疗，建议用单药，免疫、靶向单药。（注：ps评分越大表明体能状况越差）
联合治疗，确实是给患者带来了生存时间的延长，延缓了耐药，有很多好处，但是最主要的问题就是副作用。靶向联合化疗，因为联合的化疗，所以化疗的副作用就会出来，骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐、腹泻等等这样的副作用。或靶向联合抗血管生成，也会有明显的副作用，比如高血压、蛋白尿等等，这都是比较常见的副作用。所以联合一定要选患者，哪些患者适合靶向联合治疗才能联合，否则起不到1+1>2的作用。
杨拴盈教授：首先每个药它的情况要求都不太一样，就吉非替尼来讲，它建议的是空腹或和食物同服，就是吃饭的时候把它吃进去也可以，空肚子吃也可以，老年人剂量也不需要减，但是对于严重的肝肾功能不全的患者要适用，一定要在医生的指导下用药，有些严重的话就不能用了。
第二个就是厄洛替尼，厄洛替尼要求是饭前或饭后两小时服用，老年人也不建议减量，但是也是中重度肝功能不全，重度肾功能不全用药的时候一定要小心，一定要监测肾功能，监测血液浓度。第三个埃克替尼，我们建议的是空腹或是和食物同服，尤其是高热卡的食物，对药物的吸收还更好，老年患者也不需要减量。
对于第二代阿法替尼它最大的优势是肝毒性非常小，这是所有的靶向药里边肝毒性最小的。所以对于肝功能不好的患者，阿法替尼用起来比较安全，它的用法是饭前或是饭后两三个小时以后再用，不建议吃饭的时候和食物一块服用。再一个就是第三代奥西替尼他也是一样，也是中重度肝功能不全和重度肾功能不全的患者一定要小心，要减量，餐前或者是餐后两小时服用都可以。
对于肺上有基础疾病，尤其是肺纤维化、间质性肺炎的患者，所有的靶向药用起来都要特别慎重。
专家简介
杨拴盈 教授
西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任
·陕西省呼吸重点专科联盟中心主任
·一级主任医师，教授，博士生导师
·教育部新世纪优秀人才
·荣获“中国呼吸医师奖”和“高影响力呼吸学术论文奖”
·中华医学会呼吸分会委员
·中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
·中国医师协会呼吸分会肺癌工作委员会委员
·中国研究型医院学会呼吸分会副主委
·国际肺癌研究会会员
·陕西省抗癌协会肿瘤个体化诊疗专业委员会主任委员
·《中华结核和呼吸杂志》等8种杂志常务编委或编委
主持国家自然科学基金4项，发表论文178余篇，SCI收录论文52篇，获省科技进步二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗相关指南、共识12部