挑战EGFR靶向耐药，基因疗法缘何成为“万金油”

不少觅友看过帖子之后对这个药非常感兴趣——
但也有觅友表示，不太明白这是个啥子药——
作为一种新型抗肿瘤药物，Oncoprex隶属基因治疗，直接针对EGFR靶向药的耐药问题，并且临床前研究表明可增强化疗及免疫治疗疗效，是万金油式的存在，于今年1月份被FDA授予了”快速审核通道“资格。
今天我们就来聊聊这个名叫Oncoprex的基因药~
一、基因治疗给肿瘤重新装上“安全锁”
人的身体里存在着两类和癌症发生密切相关的基因——癌基因和抑癌基因，顾名思义，癌基因促进癌症发生，抑癌基因阻止癌症的发生和发展。
抑癌基因，也称为肿瘤抑制基因，是一种在人体中普遍存在的基因，它就像是癌基因这个发条炸弹上的一个“安全锁”。
许多肿瘤中都存在抑癌基因的缺失或失活，抑癌基因在突变或失活之后就失去了抑癌的作用，癌基因不受控制，癌症就更容易发生和发展了。
有觅友可能要问了，既然抑癌基因那么重要，我们能不能想办法把这个“安全锁”修好，进而抑制肿瘤呢？
确实可以。我们今天要说Oncoprex这个药就是基于这样的原理。
Oncoprex的活性成分TUSC2基因（又称 FUS1）就是一种抑癌基因。这个TUSC2基因最早是在2000年被鉴定为抑癌基因，并且，科学家们还发现在一些肺癌和乳腺癌中这个基因是缺失的。紧接着，不断有证据表明，TUSC2在肺癌、胶质母细胞瘤、食管癌以及甲状腺癌中均表现出抗肿瘤作用。
发现TUSC2基因是一种抑癌基因，又特别是在肺癌中的作用更为清晰，研究人员马上就开始着手把TUSC2基因的修复作为一种抗癌疗法。
研究人员创造性的发明了一种“纳米囊泡”的方法，把TUSC2基因封装进由带正电荷的脂质分子制成的纳米囊里，通过静脉注射进身体里。因为肿瘤细胞通常带负电荷，所以纳米囊泡很容易找到肿瘤细胞，一旦囊泡和肿瘤细胞结合，TUSC2基因就被释放到肿瘤细胞里，从而恢复抑癌功能。
二、化疗、靶向、免疫均可获益，万金油式的基因药
解决了给药途径的问题，下一步就是开始临床研究了。TUSC2基因在肺癌治疗中的多方面价值也逐渐被发现。

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2008年的一项研究中，TUSC2纳米颗粒全身给药可以增强顺铂在NSCLC中的作用，也就是让肿瘤对化疗更敏感。

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2012年报道了一项在NSCLC患者中进行TUSC2 纳米颗粒治疗的 I 期临床研究 ，结果表明TUSC2纳米颗粒静脉给药在肺癌患者是安全的。

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证明TUSC2纳米颗粒静脉注射治疗的安全性之后，研究人员备受鼓舞，马上就开始着手准备在IV肺癌患者中的I/II期试验(NCT01455389)，以确定TUSC2纳米颗粒联合厄洛替尼（EGFR抑制剂）的最大限制剂量，以及是否有助于控制NSCLC。
在美国的临床试验注册中心网站上，可以查到这项试验在2011年10月20日启动，但至今仍未发布试验结果。

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在2015年发表的另一项研究中，研究人员通过给体外的肺癌细胞补充外源性的TUSC2基因，使得表达EGFR的肺癌细胞对EGFR抑制剂的敏感性增加了，甚至EFGR突变阴性的肺癌细胞也对治疗有了反应。这意味着也许以后EGFR阴性的肺癌患者也能用上靶向药。

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2018年的一项研究在Kras突变的小鼠模型中检验了TUSC2纳米微粒单独使用和联合PD-1单抗使用的抗肿瘤疗效，结果发现与PD-1单抗相比，单独使用 TUSC2 可显著降低肿瘤生长，延长生存期；当联合应用时，效应显著增强。

三、治疗奥希替尼耐药，FDA授予快速通道资格
回到上面提到的2011年底已经启动的Oncoprex和厄洛替尼联用的I/II期临床试验，试验结果暂未发表。
其公司官网公开的部分数据，II期试验中9名患者可评估疗效，结果显示，4例患者出现肿瘤缩小，中位持续缓解时间为3个月；疾病控制率为78%，显著优于以往试验中单药疗法的7%响应率（无客观缓解）和58%的疾病控制率，表明Oncoprex可以克服厄洛替尼的耐药问题。
Oncoprex联合厄洛替尼目前正在准备III期临床试验。
然而，大概因为厄洛替尼的试验拖得太久，奥希替尼已经作为新一代的EGFR靶向药成为治疗标准。为了跟上治疗方式的进展，Genprex公司决定将重点放在Oncoprex和奥希替尼联合的适应症上。

由于在联合厄洛替尼II期临床试验中的显著疗效，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Oncoprex联合奥希替尼治疗NSCLC快速审核资格。获得“快速审核资格”，意味着Oncoprex联合奥希替尼仅依据II期临床试验的结果，而不需要III期临床试验就可以提交新药上市申请，并且在流程上“一路绿灯”。
因此Oncoprex联合奥希替尼，而不是早已在进行试验的厄洛替尼，或将成为该药的第一个上市获批适应症。
Genprex公司计划在今年的第一季度向FDA提交修订后的新药上市申请，并很快开始Oncoprex联合奥希替尼II期临床试验的注册和招募患者工作。相信不会等很长时间。
根据联合厄洛替尼的II期临床试验，新试验的招募对象估计为EGFR敏感突变且奥希替尼耐药的患者，EGFR罕见突变的患者，以及部分EGFR阴性患者。
除此之外，Oncoprex和帕博利尤单抗（K药）免疫治疗的联合疗法也正在试验计划当中。
四、画重点！
  • Oncoprex的活性成分TUSC2基因就是一种抑癌基因，已被证明在肺癌具有抗肿瘤效果；
  • Oncoprex将TUSC2基因封装进由带正电荷的脂质分子制成的纳米囊里，静脉注射进身体里；
  • 一项临床前研究表明Oncoprex可增强肿瘤对化疗的敏感性，提高化疗疗效；
  • 另一项临床前研究证明Oncoprex可增强肺癌细胞对EGFR抑制剂的敏感性，甚至EGFR阴性患者也能从Oncoprex联合EGFR抑制剂治疗中获益；
  • 最新的一项临床前研究表明，Oncoprex和PD-1单抗联合使用可使抗肿瘤效应显著增强；
  • Oncoprex联合厄洛替尼的II期临床试验结果显示，疾病控制率为78%，显著优于单药的58%，目前III期临床试验正在进行中；
  • Oncoprex联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的疗法已被FDA授予“优先审评资格”，预计很快开始患者招募工作。
又有新药要上市了，想想还有点小期待呢？
不过最终还是要看具体的试验结果的，现在吹的越高，试验结果出来的时候摔得可能就越惨。我们会持续跟进后续消息，记得持续关注哦~

责任编辑：觅健科普君

参考文献：

[1]. Rimkus T, Sirkisoon S,Harrison A, Lo HW. Tumor suppressor candidate 2 (TUSC2, FUS-1) and humancancers. Discov Med. 2017;23(128):325–330.

[2]. https://www.genprex.com/

[3]. Ji L, Roth JA. Tumor suppressor FUS1 signalingpathway. J Thorac Oncol. 2008;3(4):327–330.doi:10.1097/JTO.0b013e31816bce65

[4]. Lu C, Stewart DJ, LeeJJ, et al. Phase I clinical trial of systemically administeredTUSC2(FUS1)-nanoparticles mediating functional gene transfer in humans. PLoSOne. 2012;7(4):e34833. doi:10.1371/journal.pone.0034833

[5]. Meraz IM, Majidi M, Cao X, et al. TUSC2Immunogene Therapy Synergizes with Anti-PD-1 through Enhanced Proliferation andInfiltration of Natural Killer Cells in Syngeneic Kras-Mutant Mouse Lung CancerModels. Cancer Immunol Res. 2018;6(2):163–177.doi:10.1158/2326-6066.CIR-17-0273

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