原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进丨美国外科医师学会专家组：外科医生应当关注哪些热点进展？（上）
原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症(HPT)的诊断、治疗等管理进展不断更迭，因此，甲状旁腺外科医生需及时了解并学习临床进展，以更好地为改善患者预后。在2015美国外科医生学会临床大会上，甲状旁腺外科专家济济一堂，致力于解决HPT外科医生面临的诊断和治疗挑战。跟随协和麒麟医学，一同梳理该会议的重点内容吧。
原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进临床表现
①原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)是内分泌紊乱疾病中，终身风险率排名第三的疾病，约为1%。在美国，大多数患者症状较轻，重症病例较为罕见。PHPT的诊断主要基于生化指标，表现为血清钙升高、甲状旁腺激素(PTH)水平升高或异常。治疗PHPT的唯一治疗方法是手术切除单个甲状旁腺腺瘤（75%至80%情况)或多个增生腺体(15%至20%情况）。
随着术前影像学技术和术中PTH(IOPTH)检测的应用，手术方案已由标准的双侧探查进展到以超声、甲状旁腺显像或四维CT等影像学为导向的定向方案。而IOPTH测定可以让外科医生知晓何时自主分泌的甲状旁腺组织已被全部移除，而不需要暴露所有4个甲状旁腺。虽然这些辅助手段帮助减少了甲状旁腺切除术的手术创伤，但外科医生仍需掌握外科专业知识和经验，以达到95%>的高手术治愈率。
随着疾病认知的加深和骨代谢门诊对PTH筛查的增加，发现了小部分PTH升高但血钙正常的PHPT患者，为内分泌科的诊断带来了挑战，也为外科手术治疗的终点判断带来了的挑战。
②继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是甲状旁腺在低钙或高磷刺激下反馈性分泌PTH，最终导致持续自主性分泌。在SHPT的诸多病因中，肾功能衰竭患者是寻求甲状旁腺手术治疗比例最高的患者群体。数据表明，早期手术干预有利于避免进展为腺瘤，但较难界定SHPT何时进入自主性分泌阶段.。
③三发性甲状旁腺功能亢进症(THPT)表现为甲状旁腺自主性增生伴高血钙，通常发生在长期进展性SHPT、或肾移植成功一年后血钙仍未恢复正常水平的患者。在近期的研究中，对于THPT何时介入手术存在一定争议。较早的研究报告提示该患者群体PTX术后移植物失功或功能下降的风险升高，但近期的研究存在不同的结论。此外，随着近期拟钙剂西那卡塞使用的增多，改变了THPT和进展性SHPT的手术治疗选择。新型药物和外科辅助治疗的进展，也为不同患者的最佳方案提供了更多选择。
血钙正常性甲状旁腺功能亢进症（NCHPT）
NCHPT是PHPT的前期表现之一，表现为iPTH升高，但钙离子及维生素D水平维持正常。涉及NCHPT的研究较少，且大多无法准确排除维生素D缺乏等原因造成的继发性PTH升高。尽管早期发现有助于预防和治疗骨丢失，但NCHPT患者往往不符合手术指征，同时并无长期数据证实手术对这类患者的获益（仅存在特定患者群的研究数据），因此建议谨慎采取手术方案，而倾向于选择多学科团队的共同干预。
①NCHPT诊断、治疗存在哪些难点？
NCHPT最初阶段临床症状不明显，PTH升高，但高钙血症尚未出现，对皮质骨密度降低及生化标志物进展的影响程度较小。第二阶段患者出现高血钙，并出现典型PHPT的生化指标改变。约22%到41%的患者在诊断NCHPT后出现此类病程进展。
近年来，随着对骨骼健康重要性认识的提高，临床医生开始检测低骨密度患者的PTH水平， 其中部分患者随后被确诊为NCHPT。其他NCHPT患者大多由于高尿钙、高PTH值、肾结石，或偶然发现的的甲状旁腺增生而被确诊。
正常血钙水平下，维生素D缺乏是导致PTH升高的重要诱因，这部分患者需要首先纠正维生素D缺乏，其后当排除以下原因造成的PTH升高后(使用双膦酸盐、噻嗪类利尿剂、锂制剂或抗惊厥药；肾小球滤过率>60mL/min；以及代谢异常、吸收不良和肝病)，可以考虑诊断为NCHPT。
易引起误诊NCHPT的情况还包括尿钙排出增多。血钙正常、有肾结石病史的患者可能因肾小管功能障碍而导致尿钙增加，而并非NCHPT，需注意鉴别诊断。
因此，需排除纠正维生素D不足和尿钙渗漏后，才能诊断为NCHPT。在维生素D补充或氢氯噻嗪治疗后仍为高血钙的患者可确定为典型PHPT，并考虑甲状旁腺切除。
造成PTH浓度升高的不同原因及其生化指标表现见表1。
表1.NCHPT诊断鉴别
与其他HPT类型一样，NCHPT基于临床表现及生化指标确诊，影像学结果不用于确诊或判断是否手术，仅用于手术定位参考。目前，尚无NCHPT管理指南发布，临床实践中，通常在观察到疾病进展为典型PHPT(高钙、高PTH，约41%患者进展到此阶段)、或符合明确的手术指征（如脆性骨折、肾结石和骨质疏松症等情况时）后再采取手术治疗。仍需对NCHPT患者的结果进行更多的研究，以规范诊断标准并明确治疗终点。
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）
肾功能不全是SHPT最常见的原因。其他病因包括维生素D缺乏（在胃旁路手术人群中多见）、慢性锂疗法和肝病。
首先，在了解SHPT的病理生理学前，一同回顾维生素D的代谢过程吧。
如图1所示，阳光照射在皮肤中产生的维生素D-3（胆钙化醇） 或通过饮食摄入的维生素D-2（钙化醇）在肝脏中经历羟基化(25[OH]D)，最后在肾脏活化为活性维生素D，即骨化三醇(1,25[OH]2D)。
图1. 维生素D代谢及调控
骨化三醇与PTH相互作用，通过调控肾小管和肠道吸收/以及骨转换以维持钙和磷酸盐稳态。随着肾功能衰竭进展，肾小球滤过率的降低（部分受FGF23影响）,导致磷酸盐蓄积，同时肾脏活化骨化三醇的合成减少导致低钙血症，低钙和高磷共同长期刺激PTH分泌，最终导致SHPT。
临床上导致高骨转运、甲状旁腺增生和钙性尿毒症小动脉病(旧称钙化防御）。此外，PTH过高也与脂质代谢异常、胰岛素敏感性、贫血、顽固性瘙痒和猝死有关。
SHPT的药物治疗和目标PTH管理水平
KDOQI指南建议，对于CKD5期患者，将PTH水平保持在150-300pg/mL。但实际临床管理并不理想。在一项针对2万名血液透析患者的国际多中心研究中，Tentori等研究者发现PTH水平>600pg/ml患者全因死亡率显著增加。
研究发现，在肾移植群体中，高PTH水平与预后不良也存在相关性。在一项对近2000名肾移植后5年的患者的研究中，PTH水平升高(>65pg/ml)与移植肾失功和死亡率独立相关。
降磷和活性维生素D、西那卡塞等降PTH治疗，减少了PTX手术的比例，但对于部分进展性SHPT患者，PTX仍可带来显著获益，如降低骨折、钙化防御的发生率，改善虚弱等症状。一项来自瑞典肾病注册中心对20,056名患者进行的研究，筛选出579 名接受了PTX的患者（156 名肾移植患者和423 名肾透析患者），结果显示，PTX降低维持性透析患者死亡风险20%(HR=0.8；95%CI,0.65~0.99)。
虽然不同指南推荐适合行PTX的PTH值并不一致，但其他手术指征均为药物治疗不能控制的高钙血症和/或高磷血症、骨密度降低、骨折风险增加、顽固性瘙痒、钙性尿毒症小动脉病和甲状旁腺结节增生(表2)。病人的生活质量和可及性（拟钙剂治疗的可及性和治疗成本）也是关键的考虑因素。
表2 不同指南对于SHPT患者进行甲状旁腺切除的手术指征
参考文献：
Shindo M , Lee J A , Lubitz C C , et al. The Changing Landscape of Primary, Secondary, and Tertiary Hyperparathyroidism: Highlights from the American College of Surgeons Panel, "What's New for the Surgeon Caring for Patients with Hyperparathyroidism"[J]. Journal of the American College of Surgeons, 2016:1240-1250.
因篇幅限制，下期内容将继续分享肾移植患者的三发性甲旁亢的管理要点、SHPT及THPT手术治疗的护理要点、手术模式，以及药物治疗的应用要点，敬请继续关注。
原作者：Shindo M , Lee J A , Lubitz C C , et al.
作者：吕程，杨阳，周加军
校对：张凌教授
参考文献原文：