【方法学】Ritter反应例子
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引言
首先分享第一个方法学：Ritter反应放大研究
仲醇或叔醇与丙烯腈的里特反应使制备丙烯酰胺变得容易，否则很难制备丙烯酰胺。该方法描述了进行这种大规模反应的安全程序。
腈与醇或烯烃之间的反应生成羧基酰胺，即里特反应，有很好的文献记载。
该反应是制备含仲烷基或叔烷基的酰胺的一种非常有效的方法。里特反应的修饰允许伯醇在三氟甲烷磺酸酐的活化下与腈反应，补充了传统的里特反应。用亲电钯(II)盐代替强酸活化烯烃是可行的，但不太成功。最近，里特反应被优雅地应用于手性萜烯对映体特异性合成3-氮杂双环化合物和顺氨基茚醇的手性合成。令人惊讶的是，Sohar等人在碳离子中心观察到一个意想不到的手性保留的里特反应。本文还综述了里特反应和sigma键重排在含n萜类化合物合成中的应用。这些进展说明了里特反应在制备各种化合物中的重要意义。
作为开发一种制备霉菌杀菌剂N-环己基异噻唑啉的实际过程的一部分，我们需要合成起始的N-环己基-3-巯基丙酰胺(1)。
化合物1可以由丙烯腈和环己醇的里特反应制备。然后根据文献程序用硫脲8进行硫代化：
为了寻求一种更安全的方法来进行这个反应，我们意识到在文献过程中，由于硫酸与腈/醇的瞬时比低，在室温下有一个很长的诱导期，直到所有必要的硫酸都被加入。我们认为环己基羰基离子的生成是反应的速率决定步骤。在加酸过程中，酸的浓度相对于醇的浓度过低。因此，在加入足够的硫酸之前，环己基羰基离子中间体的生成非常缓慢。推测环己基羰基离子的生成速率在环己醇中为一级，在硫酸中为一级。我们使用了两种不同的方法来解决这些问题。
首先，我们在添加试剂的整个过程中保持适中的反应温度，以防止未反应的起始物质的积累。
其次，在整个添加过程中，我们保持了高而稳定的硫与环己醇的比例。
这两种修饰确保了合理的碳离子生成速率及其与丙烯腈的反应。
这两种方法都提供了较高的起始温度，便于环己基羰基离子的生成及其与丙烯腈的捕获。在添加过程中也始终存在一个化学计量或过量的硫酸，以确保反应物的消耗。在所有反应物混合后，没有未反应的起始物质的积累可能导致剧烈的喷发。两种方法都在中试工厂顺利扩大规模，并成功地为异噻唑啉类杀菌剂的生产提供了N-环己基-3-巯基丙酰胺。方法B提供了一个无溶剂的过程，丁腈/醇(或烯烃)是液体时，这是非常具有吸引力的。
PF-610355 (1)中间体的制备
Twiddle等人完成了PF-610355中间体的制备，过程中应用到Ritter反应
PF-610355的合成路径如下所示：
中间体5的合成，需要经过三个步骤
第一步是酰胺化：
评述