钝性脑血管损伤的抗栓治疗选择： 三级创伤中心经验、系统综述和荟萃分析
导读：钝性脑血管损伤(BCVI)是创伤后可能出现严重并发症的损伤，随着影像技术的进展，其发生率并不罕见。虽然及时识别和治疗可降低不良结果的发生率，但最佳的抗栓药物选择仍存在较大差异。来自加拿大多伦多大学医院的研究旨在比较抗板与抗凝治疗在缺血性卒中和出血并发症发生率方面的风险-收益概况，结果于近期发表在《J Trauma Acute Care Surg》杂志，DOI: 10.1097/TA.0000000000003194。
研究背景
钝性脑血管损伤(BCVI)是创伤后可能出现严重并发症的损伤。虽然以前被认为是罕见的，但它们越来越多地被认为是创伤患者病死的潜在原因。
随着筛查方案的改进和影像学的进步，BCVI已在1%至3%的所有钝性创伤患者和高达9%的严重颅脑创伤患者中发现。
BCVI患者发生缺血性卒中的风险增加。BCVI相关卒中往往在创伤后10至72小时内发生，据报道占所有BCVI的1%至26%。在患有卒中的BCVI患者中，死亡率为5%至43%，并且只有20%至63%的幸存者具有良好的神经功能预后。
钝性脑血管损伤通常发生在外伤后，身体突然加速-减速，随后涉及的血管通常会牵拉周围的解剖结构。这会造成内膜撕裂，内膜下层暴露于血流中，从而导致血栓形成、壁血肿和管腔闭塞的风险。在某些情况下，这个过程会演变成假性动脉瘤。缺血性卒中可由血管壁损伤、血管狭窄或管腔闭塞引起的栓塞事件发展而来。
钝性脑血管损伤的及时识别和治疗可降低不良结果的发生率。尽管DSA是最准确的诊断工具，但CTA是最具成本效益的筛查方法，并在最近的创伤指南中得到推荐。修改后的丹佛标准（见表1）被广泛用于将患者归类为BCVI高危患者，前提是他们至少满足多项临床和放射学筛查标准中的一项。根据该算法，高危患者应接受CTA以根据丹佛分级系统（见表2）识别和评估BCVI的严重程度。
诊断后，BCVI的治疗目标是预防脑缺血事件。已经证明，预防缺血性卒中的抗血栓治疗比不进行抗血栓治疗更有效。然而，在具体选择抗血栓药物方面存在临床均势，因为先前的文献报道了抗板治疗 (AP) 和抗凝治疗之间看似模棱两可的结果。2009年，Biffl等人推荐肝素作为急性期的一线治疗，因为它是可逆的并且可能比AP治疗更有效。东部创伤外科协会建议使用肝素或AP治疗均可获得相似的结果，而Brommeland等人建议使用低分子量肝素(LMWH)，然后转为口服阿斯匹林。各个中心制定了不同的抗血栓治疗方案，使用AP药物（如阿司匹林）或抗凝药物（如肝素或低分子肝素）并过渡到口服抗凝剂(AC)。对治疗BCVI的临床医生进行的一项多学科调查发现，抗血栓药物的选择存在很大差异，并建议在该领域进行进一步研究。
本研究目的是比较抗板与抗凝治疗在缺血性卒中和出血并发症发生率方面的风险-收益概况。在此，我们通过荟萃分析对文献进行了系统回顾，并报告了我们在加拿大三级创伤中心的经验。
研究方法
单中心回顾性研究；
2010年1月1日至2015年12月31日期间收治入本机构的成年顿性创伤患者；
所有创伤患者接受CTA检查，诊断为BCVI的患者纳入回顾性研究；
系统综述及荟萃分析；
研究结果
回顾性队列研究
研究周期内，2805例创伤患者，共有149例患者涉及269处BCVIs，发生率为5.3%，大部分患者涉及多根血管；
平均年龄46岁，平均ISS为3.1；
40例患者（26.8%）接受阿斯匹林进行抗板治疗，16例患者（10.7%）接受抗凝治疗，7例患者（4.7%）同时接受AP和AC治疗；
86例患者（57.7%）未接受治疗，或延迟治疗超过2周；
归因于BCVI的缺血性卒中共有26例（17.4%），其中8例在入院时即已出现；
AP组有3例卒中和1例TIA；AC组或联合组无卒中发作；
未治疗组有15例卒中（17.4%）；
治疗组共有4例出血事件，其中1例为咯血，3例为消化道出血；
无新发颅内出血或创伤性脑内血肿的进展；
荟萃分析
共纳入22项研究（见图1），共入组2044例BCVI患者；所纳入研究的治疗选择异质性较大，包括药物选择和药物剂量；
共有10项研究报道了AP和AC治疗的卒中发生率，结果表明，两组间卒中发生率无显著性差异（见图2）；
13项研究报道了AP治疗的卒中发生率，累计卒中事件发生率为2.39%（14/585）；
13项研究报道了AC治疗的卒中发生率，累计卒中事件发生率为2.24%（8/357）；
5项研究报道了未治疗组的卒中发生率，累计卒中事件发生率为20.17%（48/238）（见表4）；
在出血发生率方面，AP治疗的发生率要低于AC治疗（OR 0.38；95% CI，0.15-1.00）；AP组的累积出血事件发生率为2.00%（11/551）；AC组的累积出血事件发生率为6.05%（29/479）（见表5）；
若将出血发生率分为颅内和非颅内出血，那么两组在颅内出血发生率无显著性差异，但在非颅内出血方面，AP治疗有降低发生率的趋势（OR，0.37；95% CI，0.12-1.16）；AP组累积颅内出血发生率为0.91%（5/551），而AC组累积发生率为2.08%（10/479）；AP组累积非颅内出血发生率为1.09%（6/551），AC组为3.97%（19/479）（见表6）；
在影像学进展发生率方面，因病例数较少，未做荟萃分析（见表7）；
在功能预后方面，AP组和AC组在BCVI后的功能预后相近（见表8）；
讨论
钝性脑血管损伤是影响创伤患者的严重且具有潜在破坏性的病症。尽管历史上被认为是罕见的并且可能未被诊断出来，但筛查和影像学的不断进步已经导致对这些病变的更多认识，发现BCVI发生在1%到3%的创伤人群中。据报道，如果不进行治疗，多达26%的BCVI患者会发生缺血性卒中。60%的BCVI相关卒中发生在入院后72h内，超过85%发生在入院后7d内。
建议早期识别和使用抗血栓药物治疗以降低BCVI相关卒中的风险。通常，抗血栓药物在这种创伤人群中是安全的，即使存在颅脑创伤或实质脏器损伤。从历史上看，肝素抗凝已被证明可以预防缺血性卒中，并且在各个中心仍然普遍用作一线治疗。尽管最初仅在缺血发作后使用，但在卒中预防方面的更好结果也导致在无症状患者中使用。
在西部创伤协会的指南中，Biffl 等建议在急性期，肝素抗凝优于AP药物，部分原因是可逆性、半衰期短，并且可能在神经保护方面更有效。另一方面，一些研究表明，阿司匹林抗板治疗至少与抗凝治疗一样有效，并且在创伤患者的出血相关并发症方面可能具有更好的耐受性。此外，AP药物具有理论上的优势，因为BCVI卒中的机制通常是动脉到动脉栓塞，并且AP药物被认为更适合这种病理生理背景。
Burlew等在回顾分析BCVI卒中时间的多中心研究中，发现在治疗期间遭受卒中的患者中，服用AP药物的患者数量是抗凝药物的两倍。然而，他们并没有收集所有BCVI患者的信息。因此，无法确定使用AP药物与全身肝素治疗的患者的实际百分比。
作者认为，AP治疗期间发生缺血性卒中的原因可能包括患者对AP的耐药性，而抗凝治疗中的卒中可能与肝素输注中的亚治疗剂量等因素有关。
血小板功能测试可以检测到抗血小板药物耐药或对阿司匹林或氯吡格雷等药物无反应，并且已被证明可以预测AP治疗期间缺血事件的风险增加。先前的研究表明，卒中预防是改善BCVI后长期功能预后的关键因素，但最佳抗血栓选择仍然未知。
在我们的系统评价和荟萃分析中，我们同样发现，既往无症状患者的缺血性卒中发生率在AP与AC治疗之间没有显着差异。未对未经治疗的患者与接受任何抗血栓药物治疗的患者进行直接的荟萃分析比较，因为多项研究已经证实了抗血栓治疗的益处，而我们的系统评价并非旨在捕捉这些研究。我们确实发现，与接受AP治疗的患者相比，接受AC治疗的BCVI患者的总体出血并发症发生率更高。鉴于两组之间的颅内出血率相似，这是继发于全身出血率增加的原因。这与先前的报告一致，即在创伤人群中可能更好地耐受AP药物。因此，在预防缺血性卒中方面，AP药物可能是首选。最佳药物、剂量和耐药性筛选尚待阐明。
我们无法对影像学进展率和总体功能预后进行统计分析，但这些结果在两组之间似乎相似。在对患有卒中的BCVI患者进行的最大研究中，Burlew 等报道，当合并不同类型的AC或AP疗法时，122名接受AP治疗的患者中有63名(51.6%)和接受抗凝剂治疗的111名患者中有70名(63.1%)有神经系统改善。这表明，就二级预防和改善总体临床结果而言，肝素抗凝治疗可能更适合已患卒中的患者。
此外，建议对所有级别的BCVI使用抗血栓药物治疗，以预防缺血性卒中。然而，更高级别的病变不太可能随着时间的推移而愈合，可能需要以血管内治疗的形式进行额外的管理。
研究局限性
临床经验来自于回顾性分析；
荟萃分析纳入的研究较少，质量不高，且缺乏RCT研究；
研究结论和展望
基于这项系统评价和荟萃分析，包括单中心回顾性队列的结果，研究发现AC和AP药物与不治疗相比均降低了缺血性卒中的风险；
AC与APs在预防缺血性卒中方面没有显着差异，但AP组的出血并发症发生率较低；
这表明就卒中预防而言，AP治疗可能优于AC治疗，但这应通过前瞻性RCT进一步评估；
译者：奚才华，华山医院虹桥院区神经监护室主治医师，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作。