北京协和医院赵海涛团队发表免疫立体治疗3.0
2021-06-03 06:39:58来源：天气早知道
来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯
文章发表在《肝癌电子杂志-肝癌免疫治疗专题》
肝胆恶性肿瘤发病率高，不可切除率高，整体预后较差。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗在不可切除的肝胆恶性肿瘤取得了令人鼓舞的疗效。北京协和医院肝脏外科赵海涛团队系统梳理了免疫治疗在肝胆恶性肿瘤的发展历程及临床研究结果，详细阐述PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗联合局部治疗的立体治疗模式（免疫治疗3.0）。
肝胆恶性肿瘤发病率高且不可切除率高，整体预后较差，系统治疗手段有限[1,2]。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂通过阻断免疫逃逸并恢复免疫系统功能，已被证明在许多癌症中具有一定的疗效和持久的反应，其发现者获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖[3]。对于晚期肝胆恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌（肝癌，Hepatocellular carcinoma）和胆道癌（Biliary tract cancer），基于PD-1/PD-L1抑制剂的疗法作为新的癌症治疗策略，也显示出令人鼓舞的疗效。在此，我们简要概述了基于PD-1/PD-L1抑制剂的疗法在肝胆肿瘤的发展历程及其临床试验的初步结果，并将其分为免疫治疗1.0、2.0和3.0时代。
免疫治疗1.0：PD-1 / PD-L1单药疗法的时代
常规的全身系统疗法，例如用于晚期肝癌的靶向药物（索拉非尼或仑伐替尼）[4,5]和用于晚期胆道癌的吉西他滨为基础的化疗方案[6]，仅显示出较低的客观缓解率（ORR），但疾病控制率（DCR）是可观的[3]。但是，一些对程序性细胞死亡1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的单臂研究显示在晚期肝癌中有较好的ORR（例如CheckMate-040 / KeyNote-224），但在胆道癌中ORR较低。对于晚期肝胆恶性肿瘤的PD-1 / PD-L1单药治疗的DCR均不高[3,7]。
在肝癌中，CheckMate 040研究结果发现纳武利尤单抗（Nivolumab）在晚期肝癌中能取得15%～20%的ORR[8]。后续Ⅲ期随机对照研究（RCT）CheckMate-459研究结果公布，在一线晚期肝癌患者中，相比于索拉非尼，PD-1抗体纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752），但两组差异无统计学意义；纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率（15% vs 7%）和安全性均更高[9]。KEYNOTE-224研究也结果发现PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在晚期肝癌中能取得17%的ORR[10]。而后Ⅲ期KEYNOTE-240研究结果公布：纳入接受索拉非尼治疗进展或不可耐受的二线进展期肝癌患者，相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9 vs 10.6个月，HR=0.78；单侧P = 0.0238），PFS也有改善（HR=0.718；单侧P = 0.0022），ORR也明显提高（18.3% vs 4.4%），但OS或PFS的差异均未达到既定的显著性水平，试验失败。OS和PFS亚组分析显示，大多数亚组均观察到帕博利珠单抗治疗更优的趋势[11]。国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在二线进展期的肝癌患者中，一共入组220例患者，ORR为13.8%，且一旦获益，获益持续时间较长，也有较好的疗效[12]。以上几个研究结果显示出PD-1抗体在晚期肝癌具有重要的价值，但临床试验结局的失败也证明PD-1抗体单药在肝癌的价值仍然有限。
然而，在胆道癌中的临床实践中，PD-1/PD-L1抑制剂单药对胆系恶性肿瘤有效率通常较低，文献报道3.0%～22％客观应答率（ORR）[7,13,14]。但对于胆管癌的微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）或肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）高的亚型，PD-1抑制剂的ORR约为40％[15]，但这类亚型的病人占比并不高。
在免疫1.0时代，免疫疗法为晚期肝胆恶性肿瘤的治疗带来了新希望，但其ORR和DCR仍然很低。
免疫治疗2.0：基于PD-1 / PD-L1抑制剂的联合系统治疗的时代
考虑到经典系统治疗方案的DCR较高，使用PD-1/PD-L1抑制剂与全身疗法联合治疗晚期肝胆恶性肿瘤的方法迅猛开展[3]。免疫联合传统的系统治疗可能存在一定的协同机制[3]，PD-1 / PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）疗法的组合显示出有希望的疗效，并且某些组合策略已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，并改变了晚期肝胆恶性肿瘤的治疗指南。对于不可切除的肝癌，PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗取得了较好的疗效。
1. PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGF药物
全球首个获得成功的肝癌免疫疗法Ⅲ期RCT研究——IMbrave 150研究纳入了501例既往未接受系统治疗的不可切除的肝癌患者，研究发现与标准方案索拉非尼相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）与贝伐珠单抗（Bevacizumab）免疫联合疗法能够改善患者的中位OS与PFS。根据最新更新的数据，阿特利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS为19.2个月，索拉非尼组中位OS为13.4个月（HR=0.66, 95％CI：0.52～0.85，P =0.0009）。两组PFS分别为6.9个月和4.3个月（HR=0.65, P <0.0001），以RECIST 1.1标准评价应答率分别为30%和11%；在安全性结果方面，在接受阿特利珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中，63％发生了3～4级不良事件；接受索拉非尼治疗的患者中有57％发生了3～4级不良事件。这一阳性的结果即将改写晚期肝癌的治疗指南，也提示靶向联合免疫治疗具有强有力的疗效，并且安全性可控[16,17]。
而国产的信迪利单抗联合贝伐珠单抗（SinBev）在早期的Ⅱ期研究中取得了25%的ORR[18]。而后Ⅲ期确证性RCT研究证明了SinBev组的中位OS显着长于索拉非尼组（NE vs. 10.4 m，HR=0.57，95％CI：0.43～0.75，P <0.0001）。与索拉非尼相比，SinBev组的中位PFS显着改善（4.5 m vs. 2.8 m，HR=0.57，95％CI：0.46～0.70，P <0.0001）。ORR在SinBev组中为20.3％在SorBev组中为4.1％。两组的3-4级TRAE发生率分别为33.7％和35.7％[19]，也取得了阳性的结果。
2. PD-1/PD-L1抑制剂联合TKI药物
PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗在多项小样本肝癌的临床研究中被报道。在100名晚期肝细胞肝癌中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼可达到46.0%的ORR，82%以上的疾病控制率（DCR），中位PFS和OS分别长达9.3和22.0个月，3级以上的治疗相关不良反应率为67%，尚可接受[20]。在另一项小样本的仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除的肝癌也取得了很好的疗效[21]。基于临床试验较高的有效率，我国学者发起的真实世界研究发现仑伐替尼联合PD-1抑制剂用于不可切除的肝癌能使得部分(10.2%)患者因肿瘤缩小而后续进行降期转化手术，实现了R0切除，这一结果提示转化治疗确实可以使一些晚期肝癌获得手术机会[22]。在肝癌患者使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，在一线和二线研究一线队列的ORR为34.3％（24/70，95％CI 23.3～46.6），二线队列的22.5％（27/120，95％CI 15.4～31.0），也有较好的疗效[23]。在将来预计将进行一些RCT和真实世界研究，以确认这些组合策略的有效性。
3. PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂
但在另一个CheckMate-040子队列中使用不同剂量纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗晚期肝癌，发现其有效率很高约为30%，并且1mg/kg纳武利尤单抗联合3mg/kg伊匹木单抗的剂量组中位OS最长（22.8个月 (9.4-NE)）[24]。而PD-L1抑制剂durvalumab联合CTLA-4抑制剂tremelimumab在肝癌治疗中的最佳联合剂量探索，发现300 mgtremelimumab联合1500 mg Durvalumab的疗效最好，ORR为22.7 %，中位OS为18.7 (10.8～NR)个月，3～4级TRAE仅为35.1%[25]。
而对于晚期胆道癌，成纤维细胞生长因子（FGFR）受体抑制剂[26]和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)[27]抑制剂、BRAF抑制剂[28]在目标患者中显示出有较好的结果。此外，一项小规模（N = 30）研究显示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗加顺铂与吉西他滨系统化疗的ORR为37％，DCR为63％，中位PFS和OS分别为4.2和15.4个月[7]。我们团队也发现，在难治性胆道癌患者中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合仑伐替尼的ORR为25％–30％，DCR约为80％[29-31]。最近，PD-1抑制剂特瑞普利单抗和仑伐替尼联合吉西他滨加奥沙利铂（GemOx）化疗已显示一线晚期肝内胆管癌的ORR高达80％，DCR为93.3％，中位PFS和OS均为短期随访未达到[32]。也有研究表明，纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗在晚期胆道癌也有一定的的疗效[14,33]。并且这几项研究都表明，PD-L1表达可能是预测基于PD-1/PD-L1抑制剂的晚期胆道癌[14,29,32]和肝癌[9,34]疗效的重要因素。
在免疫联合的2.0时代，ORR得到进一步改善，但CR率仍然很低（<10％）。此外，药物的耐药和停药时机仍然是重要的问题，但仍为肿瘤治愈打开了大门。
免疫治疗3.0：局部疗法加上基于PD-1 / PD-L1抑制剂为基础的全程管理的多模态立体治疗
局部治疗[如经动脉化学栓塞（TACE），射频消融，肝动脉持续灌注化疗（HAIC）和放射疗法]仍然是中晚期肝胆恶性肿瘤的重要治疗方法。尽管，PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗在晚期肝胆恶性肿瘤取得较好的ORR，部分缓解（PR）患者比例高，但CR患者约为10%，单纯系统治疗带来的治愈率不高，但提供了一个极佳的降期转化治疗的时间窗，系统治疗联合局部治疗不仅仅是减瘤或者使病灶失活，还可以刺激新的抗原暴露从而增强免疫治疗效果，增强及延长系统治疗带来的疗效，目标给患者带来长期无瘤生存[3]。为此，我们将免疫治疗3.0 立体综合治疗总结后定义为：在以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗上，积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性给患者带来长期生存。
对于不可切除的肝癌，Kudo等人[35,36]研究发现，在中期肝癌患者中，TACE联合索拉非尼能延长了PFS（25.2 vs 13.5个月；P = 0.006）但不能显著延长OS（36.2 vs. 20.8个月，P =0.40）。对于晚期肝癌患者，另一项RCT研究显示，TACE加索拉非尼不能改善OS（12.8 vs 10.8个月，P = 0.290），但DCR和PFS明显改善，事后的亚组分析显示≥2次TACE疗程与索拉非尼单药治疗相比，可导致更好的OS（HR 0.58; P = 0.006）[37]。我国的一项大型的RCT研究，纳入了247例合并门静脉侵犯的肝癌患者，随机分配至索拉非尼+HAIC组（SoraHAIC组）或索拉非尼单药组。发现SoraHAIC组ORR较高（40.8％vs. 2.46％），中位PFS较长（7.03 vs. 2.6个月；P <.001），中位OS较长（13.37 vs. 7.13个月（HR=0.35，95％CI: 0.26～0.48；P <.001）；此外，在SoraHAIC组中，并且SoraHAIC组有16例(12.8%)患者因降期接受根治性手术切除，其中3例患者出现病理完全缓解[38]。也有小样本（N=6）的研究发现PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合阿帕替尼再联合HAIC治疗伴有大血管侵犯的肝癌能有很好的应答[39]。提示我们联合治疗在肝癌中值得进一步研究，并且REFLECT研究也证明仑伐替尼的ORR和PFS较索拉非尼更好[5]，故后期以仑伐替尼作为联合治疗药物的研究仍然值得进一步深入研究。同样，在不可切除的肝内胆管癌中，一项单臂研究发现，肝动脉输注5-FU与全身GemOx化疗的显示58％的ORR和84％的DCR。PFS和OS的中位数可能达到11.8和25.0个月；此外，一些患者可能会降期转化手术[40,41]。另一项放疗栓塞（SIRT）联合Gemox系统化疗的单臂研究也发现有较好的效果，部分患者也能转化手术[42]。但是在晚期胆道癌的Ⅱ期RCT研究却并不支持局部放疗联合化疗优于化疗[43]。提示联合局部治疗仍需要进一步研究。
在免疫立体3.0时代，我们希望在基于PD-1 / PD-L1抑制剂联合的系统治疗中增加局部治疗，以改善局部控制并延长PFS和反应持续时间，提高治愈率实现长期生存。
我们的展望
随着免疫治疗时代来临，晚期肿瘤治愈时代到来。生命只有一次，每个患者都值得尝试被治愈。以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的系统治疗（免疫2.0）显著提高了肿瘤的治疗应答，提升有效率。晚期癌症的治愈时代免疫治疗3.0立体时代正在临近，在系统治疗ORR提高的基础上，积极探索联合局部治疗或手术切除的可能性及良好时机，转化无瘤，达到了“无疾病证据”（NED）的状态，给患者带来治愈的可能，实现长期生存！一些重要的Ⅱ/Ⅲ期RCT研究正在对此进行研究（如NCT04246177 / LEAP-012; NCT03778957 / EMERALD-1; DEMAND / NCT04224636; NCT04340193 / CheckMate74W; ChiCTR1900027102等）。
然而，在免疫立体治疗3.0时代，对于晚期肝胆恶性肿瘤仍然存在许多难题。首先，局部治疗与全身治疗相结合的数据仍然不足。各种Ⅰ/Ⅱ期联合疗法显示出有希望的疗效，但仍缺乏Ⅲ期研究的证实结果。因此，很难选择具体的治疗方法。其次，考虑到叠加的不良事件和联合治疗的成本效益，对于晚期患者人群如何选择，不良反应耐受情况及不良反应处理、局部治疗/手术干涉干与时机等多方面需要多学科的紧密协作。还必须研究患者的选择，不良事件的处理以及局部干涉干与的可选时间，并且需要更多生物标志物需要被研究。
我们认为病人的选择及分层管理至关重要。对于体力评分好，初治的局部进展期患者可能转化手术率较高，结合基因检测及免疫组化结果综合分析，多学科个体化分层治疗，充分利用各种组合治疗带来的ORR和DCR，积极联合局部治疗，形成立体并个体化治疗，迅速转化手术或根治性治疗，期待提前进入治愈时代。而对于局限的转移晚期肝胆肿瘤患者，首先要找到有效的系统治疗，然后局部治疗可能导致长期的局部控制和PFS，减瘤增效，目标无瘤。但对于广泛转移且对全身治疗反应较差的患者，我们建议进行单药序贯的系统治疗和最佳支持治疗去保证生活质量。
对治疗后应答的不同，我们给与的治疗策略也不相同。对于PR的病人，通过早期积极局部治疗，将PR转化到CR治疗，达到逐渐停药，实现治愈；对于疾病不乱（SD）的患者，通过调整系统治疗联合局部治疗，也可以将SD的状态向PR转化；对于治疗初期即为疾病进展（PD）的患者，应及时调整顺序系统治疗，以期达到SD状态，然后在理想情况下从SD变为PR到CR状态。基因组发现（例如MSI状态），免疫组化结果（例如PD-L1表达）和多学科团队（MDT）管理也将很有帮助
我们希望在不可切除的肝胆肿瘤患者中使用免疫立体治疗以形成多学科和个性化治疗，以实现长期生存并进入治愈时代。多中心大型的RCT研究及概念验证性（Proof-of Concept）研究需要进一步设计和探索，以期提供更多数据服务肝胆恶性肿瘤患者，延长生存时间。
参考文献（略）