四种靶向肿瘤相关巨噬细胞的策略
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）是影响肿瘤进展、转移和复发的关键因素之一。TAMs主要起源于循环系统的单核细胞前体细胞，此外肿瘤微环境的驻留巨噬细胞在相应刺激下，也可以分化为肿瘤相关巨噬细胞。
在实体肿瘤中，巨噬细胞代表了主要的免疫细胞群体。巨噬细胞具有可塑性，使其在相应的细胞因子等的刺激下，向M1或者M2极化。M1表型促进炎症/抗肿瘤，而M2表型抗炎症/促进肿瘤发展。
策略一：清除TAM
CSF1R阻断抗体及抑制剂
CSF1受体(CSF1R)，在循环的单核细胞和组织巨噬细胞上表达，控制此类细胞的生存、增殖、分化和趋化性。CSF1/CSF1R信号轴在多个肿瘤中过度表达，并与预后较差相关。单克隆抗体或小分子抑制剂可以阻断CSF1R信号传导，在临床前模型中表现出有效性，成功地消耗了TAM，提高了瘤内T细胞的百分比。
在研药物
Roche研发，联合Atezolizumab 的临床1期已完成。NCT02323191，A Study of Emactuzumab andAtezolizumab Administered in Combination in Participants With Advanced SolidTumors，Phase 1
IMC-CS4
礼来研发，胰腺癌的1期临床研究进行中。NCT03153410，Pilot Study With CY,Pembrolizumab, GVAX, and IMC-CS4 (LY3022855) in Patients With BorderlineResectable Adenocarcinoma of the Pancreas
FPA008
Five Prime Therapeutics研发，2015年BMS和Five Prime Therapeutics开始合作，O药联合FPA008治疗晚期肿瘤（NCT02526017，NCT03335540等）。
小分子抑制剂
PLX3397(pexidartinib/培西达替尼)
Daiichi Sankyo研发的小分子CSF1R抑制剂，FDA批准用于化疗无效或复发的腱滑膜巨细胞肿瘤。
抗体和小分子药物的临床使用都发生了严重的不良事件，如疲劳、无力、贫血、恶心、面部和眼眶周水肿、红斑狼疮和肝毒性，可能是药物off tumor作用导致的。
此外，这些抗体和抑制剂都不能只选择性作用于M2型抑制性TAM，因而也会影响M1型TAM抗肿瘤活性。因而肿瘤选择性及M2选择性清除抗体是未来开发需要考量的。
M2选择性清除
最近针对清道夫受体CD163（M2型TAM标志物）抗体，特异性清除M2型肿瘤相关巨噬细胞，在小鼠模型显示可以促进M1型TAM和T细胞的抗肿瘤活性（文献2）。
策略2：抑制TAM招募
CCL2/CCR2
原发性肿瘤表达CCL2和CC2R，招募TAM。因而阻断CCL2-CCR2，可以抑制TAM的招募。阻断性抗体及小分子，临床前数据显示了有效性，但是临床研究的结果是令人沮丧的。
Centocor Research & Development, Inc.公司的carlumab（CCL2抗体）未能抑制肿瘤生长，原因是治疗一周后，肿瘤细胞代偿性增加了CCL2的表达（文献3）。
FOLFIRINOX和辉瑞PF-04136309（CCR2抑制剂）在晚期胰腺癌的临床研究（NCT01413022）结果，循环中和瘤内CCR2单核细胞数量的减少。治疗耐受性良好，一半患者有客观肿瘤反应。在FOLFIRINOX组中，未观察到任何客观反应。相反，PF-04136309与紫杉醇和gemcitabine结合在转移性胰腺癌中表现出安全性问题，与标准治疗相比没有治疗优势。原因是其他趋化因子、细胞因子和生长因子参与该过程，弥补CCL2/CCR2的缺失。
其他趋化因子
CXCL12/CXCR4和CCL20/CCR6是替代选择，可以成功地靶向癌症，以防止TAM的积累。CXCR4拮抗剂AMD3100(plerixafor)也可以通过拮抗免疫抑制机制来抑制肿瘤的生长，几个临床研究在开展。
同时靶向两个趋化因子受体的双拮抗剂是一种可能导致更有效的TAM靶向的策略。双CCR2/CCR5拮抗剂BMS-813160实际上正在与O药或标准化疗联合治疗胰腺癌、肺癌、肾癌和肝细胞癌（NCT03496662，NCT03767582，NCT04123379，NCT02996110）。
需要准确地选择趋化因子靶向剂，以不影响其他免疫细胞的招募，如天然杀伤剂(NK)和T细胞，这是免疫治疗方法有效性的基础。
策略3：促进TAM吞噬活性
直接或间接诱导促炎症因子，如IFN、IL4、IL6、IL13、VEGF、GM-CSF、CSF-1、Ang-2、CCL2和其他趋化因子，可以促进TAM向M1极化，产生抗肿瘤效应。
CD47/SIRPa
已知CD47/SIRPa向巨噬细胞传递“别吃我”信号，因而CD47和SIRPα阻断抗体成为新的热点。抗体Hu5F9-G4和CC-90002或工程融合蛋白SIRPa-Fc(TTI-621)对CD47信号的药理学抑制可有效增强肿瘤细胞的吞噬作用。全球众多厂家布局此靶点的单抗，双抗，融合蛋白，非常多的文章做了详细阐述，本文不再做赘述。
CD47-SIRPa与肿瘤免疫（文献4）
CD40
CD40单抗（selicrelumab，罗氏研发代码RO7009789）是另一种将TAMs重新编程为M1表型和增强吞噬作用的方法，目前正在几个实体肿瘤的一期临床试验结合标准化疗或免疫疗法进行测试（NCT02304393，NCT03424005， NCT03193190，NCT03555149）。
CD40-CD40L与肿瘤免疫（文献5）
TLR
通过细菌产物或病毒核酸激活TLR能够诱导免疫反应，诱导巨噬细胞的M1表型。用TLR3、TLR7、TLR8和TLR9配体，在黑色素瘤、乳腺癌等小鼠肿瘤模型获得了令人鼓舞的结果。
TLR7激动剂imiquimod被批准用于局部治疗鳞状和基底细胞癌，据报道在治疗黑色素瘤和转移性乳腺癌皮肤病变方面也是安全的，增强免疫细胞的积累。
Poly-I:C刺激TLR3在黑色素瘤中有效地再极化TAMs，目前正在被评估为一种癌症疫苗，以改善晚期肿瘤的抗肿瘤免疫反应。
清道夫受体Marco在黑色素瘤和乳腺癌患者的TAMs中高度表达，并被发现与较差的预后有关。一种专门针对Marco受体的抗体可以将TAMs重定向到M1表型，并与抗CTLA-4免疫检查点抑制剂一起增加抗肿瘤免疫反应。
小分子抑制剂
一些小分子抑制剂通过对巨噬细胞的重编程来发挥抗肿瘤作用。抑制PI3K通过M1 TAMs诱导促炎反应，招募进入肿瘤的CTLs来阻止肿瘤的生长。PI3K抑制剂联合抗PD1检查点抑制剂治疗提高小鼠反应和总生存率。
表观遗传学
另一个很有前途的策略是在表观遗传或遗传层面上的TAM重新极化。例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂TMP195能够诱导TAMs的M1表型，并诱导其在乳腺肿瘤微环境中积累和吞噬活性。
策略4：靶向TAMR
TAMR是Tyro3,Axl 和 MerTK首字母的缩写，表达于肿瘤和多种免疫细胞。这些受体在细胞命运、增殖、迁移以及调节组织稳态和炎症等过程中表现出多种作用。
TAMR最著名的配体是Gas6和蛋白S，它们作为连接磷脂酰丝氨酸凋亡信号和TAMR靶细胞的适配器，从而有利于巨噬细胞的吞噬。激活的下游信号通路收敛在PI3K/Akt轴上，参与TAM激活和向M2表型的极化，从而限制炎症反应，促进免疫抑制细胞因子的产生，防止免疫细胞激活，实体肿瘤借此避免死亡。因而阻断TAMR信号可能是有前途的免疫治疗策略，目前小分子抑制剂、ADC药物、CAR-T、融合蛋白等都在开发中（见下表，文献6）。
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最主要的免疫细胞，且具有很强的可塑性。清除TAM，阻止TAM招募，诱导M1型极化促进吞噬，靶向TAMR是四种常见的策略。当然，现在每种策略还有其局限性，如清除TAM的非选择性，off tumor毒性等。未来高选择性药物的开发，将有助于推动靶向TAM的抗肿瘤免疫治疗进一步发展。
1.Anna Maria Malfitano et al，Tumor-Associated Macrophage Status inCancer Treatment，Cancers 2020, 12, 1987
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3.Pienta, K.J.; et al. Phase 2 study of carlumab (CNTO888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 (CCL2), inmetastatic castration-resistant prostate cancer. Investig. NewDrugs 2013, 31,760–768
4. Meike E W Logtenberg et al，The CD47-SIRPαImmune Checkpoint，Immunity . 2020 May 19;52(5):742-752.
5.Dijana Djureinovic, MeinaWang and Harriet M. Kluger，AgonisticCD40 Antibodies in Cancer Treatment，Cancers 2021, 13,1302
6.Myers, K.V.; Amend, S.R.; Pienta, K.J. Targeting Tyro3,Axl and MerTK (TAM receptors): Implications for macrophages in the tumormicroenvironment. Mol. Cancer 2019, 18, 94