导语：美国都没有的药，凭什么亚盛医药做出来？致力填补临床空白，坚持国际化创新亚盛医药昨日发布2020年度业绩，尽管面临全球新冠疫情的挑战，这份成绩单依然耀眼：HQP1351产品成为公司第一个递交上市申请的药品，被纳入优先审评、突破性品种，临床进展第三次入选ASH口头报告；细胞凋亡管线重要品种Bcl-2抑制剂APG-2575已经获得初步临床概念验证数据；单年获得9项FDA孤儿药资格认证创中国药企记录，也是2020年全球药企最多……作为首批港股18A的创新药企业，亚盛医药对研发的专注及全球领先的技术水平逐渐受到了全球医药行业乃至资本市场的认可——2020年公司与全球制药龙头阿斯利康及默沙东分别达成全球临床合作，并于去年12月正式纳入港股通，随后近两个月的股价也一路上扬。
在本期新康界《医药创新人物专访》中，我们有幸采访到了亚盛医药董事长杨大俊博士。杨博士在细胞凋亡领域逾20年的研发历程令人赞叹，其对公司明确的目标定位、实施方向的坚守也值得我国众多创新药企业学习。我们也深切感受到，在现阶段的中国做全球创新药固然不易，但是有这么一大批科学家长时间坚守，获取最终的成功却也是理所当然。
二十年国际创新经验，源自敏捷研发和坚持first-in-class
2005 年，亚盛医药的三位创始人杨大俊博士、郭明博士及王少萌博士在上海张江成立了美国公司的研发中心，并于2009年正式成立了亚盛医药。三位创始人均是业内知名海归科学家，被行业称为亚盛医药的“三驾马车”。其中郭明博士为公司总经理兼首席运营官，而王少萌博士是国际著名的药物化学家、密歇根大学终身正教授，是PROTAC技术的先驱者，是国际鼎鼎大名的学术泰斗。难得的是，三位创始人分别是生物医学、药物设计及药物生产方面的专家，在专业上完美互补。另外，亚盛医药还有一大批即使在美国也是非常豪华的专家顾问团队。因此，亚盛医药从成立之日起就决定了其创新的基因，人才队伍也是亚盛医药早期发展并获得资本认可一个非常重要的因素。创始人团队对企业的定位与方向始终非常明确。亚盛医药一直将国际化创新作为自己的目标，致力于填补全球临床治疗产品的空白。杨博士坦言，做出me-better or me-too的药品销售从来就不是亚盛所追求的。对于实施方向，作为创新型的biotech企业，亚盛医药选择与大公司进行差异化的竞争，选择跨国药企无法做或者做得比较慢的技术线路。亚盛医药将美国作为国际化布局的核心所在地。杨博士透露，亚盛医药在美国的员工超过60人，主要负责临床的开发及寻求BD合作。为什么是美国？杨博士认为，无论是资本、技术抑或人才，其生物制药均是全球最领先的地方，FDA的监管也得到了全球的认可，而在美国寻找合作伙伴也是亚盛医药全球化战略很重要的部分。亚盛的研发产品如果能够在美国拥有一席之地，全球化也就水到渠成。事实上，这么多年来，亚盛医药的原料药、制剂、软硬件的设计标准等均是国际化标准，真正做到了不忘初心。因此，杨博士把细胞凋亡通路这一全球生物医药最前沿的领域作为亚盛医药的目标。从实验流程到实验记录，亚盛医药的研发者们均保持着美国习惯，以匹配自己做first-in-class或者best-in-class药品的目标定位。当时，这在仿制药占据主流的中国是极为难得的。定位高，落地遇到的困难也就大。谈及创业早期的困难，杨博士认为主要有两点。第一个是早期的资金困难——在仿制药盈利能力巨大的时代，投资创新药的资金是极为罕见的。另外一个就是药监局的评审流程与沟通。由于技术过于超前，连药监局的专家在评审过程中也遇到困难，并且繁琐的审核流程导致整个临床前的审核过程需要长达约两年的时间。对于当初审核流程中消耗的大量时间，杨博士仍感到非常痛心。做国际化创新意味着巨大的风险，企业研发在战略上如何实现有效管理风险和保持技术领先？经过前几年的坚守，杨博士认识到，研发管线的建立也需要做到敏捷和有层次。细胞凋亡通路是杨博士从大学开始就研究的方向，也理所当然的成为亚盛医药初期的研发方向。因为即使在现在，细胞凋亡通路技术依然处于全球生物技术的最前沿。但是，考虑到该方向研发风险极高，亚盛医药于2013年开始开发一些风险相对可控的产线，即蛋白激酶。即使如此，杨博士依然拒绝了对一代产品的fast-follow或me-too，而是选择了二代及三代产品，仍然做到了直面临床上依然未被解决的需求。这些新药同样是first-in-class或者best-in-class，但是与细胞凋亡通路相比风险却要小很多。另外，亚盛医药还通过引进的方式丰富了蛋白激酶的产品线，进一步控制研发风险。另外，在研发过程中，研发目标也在不断调整。杨博士透露，刚开始研发ALK一代产品的时候，辉瑞却上市了类似产品，亚盛迅速调整目标，定位于ALK三代，从而解决了后期商业化中的后顾之忧。首个产品即将上市，11项FDA孤儿药认证彰显国际化创新能力杨大俊博士兴奋地向我们介绍了亚盛的研发管线。其实，在此前的第39界摩根大通医疗会议上，杨博士就已经披露了亚盛医药众多产品的临床进展。定位于国际化创新的亚盛医药研发管线完整地在全球呈现，几乎每一个产品均为first-in-class或者best-in-class，令行业赞叹。迄今为止，亚盛医药已经获得临床批件33个，在全球进行40多项临床研究。截至现在，亚盛医药的4个在研产品获得11项FDA孤儿药认证，打破了国内记录，这也显示了亚盛医药国际化创新的领军实力。图表2：亚盛医药2020年至今共获得11项FDA孤儿药认证：
在亚盛医药众多产品管线中，以BCR-ABL为靶点的HQP1351进展最快，已经于2020年6月向CDE申请上市并进入优先审评审批通道。如果最终获批，它将开启亚盛医药的商业化之路。据了解，HQP1351是一款治疗耐药性慢粒白血病的原创1类新创新药，为口服第三代格列卫BCR-ABL抑制剂，是中国首个三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。据中康资讯CMH数据库显示，2020年前三季度，尽管受到疫情、集中采购等因素影响，甲磺酸伊马替尼片在我国等级医院的销售额依然达到12.33亿元，口服第三代格列卫BCR-ABL抑制剂HQP1351有望冲击这一巨大市场。
艾伯维的产品Venclexta产品在2016年上市大获成功之后，Bcl-2靶点巨大的潜在临床价值被行业认可，在近几年逐渐成为全球新药研发的热门靶点。亚盛医药是全球最早进入细胞凋亡领域的创新药企业，其三条关键细胞凋亡通路Bcl-2、IAP及MDM2-p53共有5个产品进入临床阶段。其中APG-2575是继Venclexta后第二个进入临床阶段的Bcl-2新药，比全球其他竞争对手至少领先2-3年。亚盛医药在细胞凋亡领域的坚持逐渐受到全球认可——其在该领域20年的研究全球仅仅艾伯维可以比肩。因此，在Bcl-2靶点为全球所认可，迎来一批竞争者后，杨博士依然信心十足。另一方面，他也感到非常庆幸：极高的成药性等技术壁垒让亚盛医药在前期研究中吃尽了苦头，却也阻碍了相当一部分观望者，全球至今进入临床的产品仅仅5-6家。这也坚定了亚盛医药做国际化创新的信心。人才引进、资本、CRO服务、医保支付改革等多重因素促进创新药行业发展谈起为什么中国的生物医药行业在现在这一阶段得到快速发展，杨博士认为，除了改革开放、人口老龄化、病人需求增加等因素外，还有一个历史性原因往往被人所忽略。上世纪80年代兴起的留美潮中，由于美国高校研究或教学的需要，生物医药与数理化方面留学的人才最多。他们在美国的学习、研究过程中，亲身经历并推动了全球生物技术在上世纪80年代的起步与飞速发展——80、90年代相当一部分的文章、专利与产品均与留美华人直接相关。在历史的选择下，这批人长时间留在了美国，储备了相当的技术。2000年以来，我国进一步开放，大力引进人才、技术，以杨博士为代表的一大批领军人才回国后带来了最前沿的生物技术，并成为推动我国生物技术行业发展的核心力量。谈及此，杨博士觉得自己赶上两个历史机会，一个是80年代留美后遇到了生物技术的起步；第二是20世纪赶上了国内的开放以及对人才的渴望。亚盛医药的成立可以说是历史的选择。杨博士表示，亚盛医药发展的路上远非一片坦途，其中一个很大的困扰便是投资者的信任——并非对创业者个人的不信任，是对技术、产品的不信任。其中最普遍的质疑就是“美国都没有的新药，凭什么亚盛能做出来？”。杨博士坦言，在那个时代，这种质疑与不信任是很正常的，毕竟投资人需要回报。最终，贝达药业自主研发新药埃克替尼的上市为行业提供了一个行业成功典范，而亚盛医药在研发过程中对技术的逐个突破也坚定了投资者的信心。谈及在上市前的一级市场融资，杨博士觉得自己很幸运：2010年获得了三生制药2000万元的天使轮投资，A轮融资的时候获得元禾原点、元明资本等生物医药专业背景的资金认可。资本市场的认可本身就说明了亚盛的优秀，资本在与亚盛结合的同时也获得了丰厚的回报。提及创业早期的发展，有一件事让杨博士特别自豪，认为推动了行业的生态变化。作为首批来上海的创新药企业，当时的第三方CRO企业或者研究所都没有创新服务能力，甚至还没有完整的技术服务平台——国外的创新药企对这批外包服务企业的评估结果都是不合格，而亚盛却制定了与这些CRO企业共同成长的目标。作为客户，亚盛医药把自己发现的问题与CRO企业耐心沟通并完善，甚至安排人才在其内部做长时间培训。在早期的合作中，亚盛医药帮助了许多的CRO企业，从而推动了我国整个生物医药创新行业的发展。这些CRO企业在成长后也反过来帮助了亚盛的后期发展——事实证明了亚盛当初策略的正确性。杨博士还透露，为了缓解现金流压力，亚盛医药在成立初期甚至也做了一些肿瘤学药理、药学生产制剂等服务。这部分收入与政府补贴、天使轮投资一起共同构成了早期的资金来源。医疗支付体系建设同样是推动医药行业发展的重要因素。谈及我国的医保支付体系，杨博士认为整体发展趋势良好，比如国家通过集中采购控制仿制药价格，然后通过医保目录的调整等方式优化医保支付的产品线，为创新药提供了巨大的支付空间。但是，社保的普惠与便宜两个特性决定了其无法解决所有的医疗支付问题，还需要商业医保的更多参与。他积极呼吁我国大力推动商业保险，并提出了许多极具可行性的建议。另外，作为国内顶尖的新药研发专家与中国药促会研发专委会的主委，杨博士也为医保政策的改进做出了不少贡献。2020年医保目录调整时，正是他们一批专家、学者从国际惯例、病人需求、行业发展等方面出发，建议医保局将药品纳入医保调整范围的上市截止日期从前一年12月31日调整为发文日起，即增加了8个多月的窗口期。这对于我国的新药商业化意义重大——专利药的销售峰值更接近于专利到期前，提前一年进医保可能会增加企业数亿元的收入。也正是得益于这个调整，百济神州的PD-1产品才能进入2020年的医保目录，从而出现四大国有PD-1产品进入医保的盛况。我国创新药行业还处于发展初期，政策和资本鼓励与支持CRO服务型企业的共同发展，行业才能持续创新、发展，而病人是最终的受益者。产品本身决定了商业化，biotech与Pharma之间的界限正在被打破经过前期的发展，我国的创新药也取得了一些成绩，PD-1、CAR-T等部分领域甚至已经达到全球领先水平。但是，行业研发靶点扎堆等现象也随之而来，创新药的商业化销售、创新药企与传统仿制药企之争也成为行业议论的焦点。提及我国创新药行业中PD-1等靶点扎堆的现象，杨博士认为这是一个事实，但也不必过于担心。因为大部分的产品还在临床或者临床前阶段，真正能够完成临床后上市的产品并不会有这么多。并且产品上市后可以更多交给市场去评价，产品优势、价格、与其他方法联用等综合因素可以筛选出最终的胜利者。无论如何，患者是最终的受益者。随着HQP1351提交上市申请，亚盛医药的商业化也提上日程。杨博士认为，任何一个产品的商业化，最重要的永远是产品本身。尤其是药品，真正的first-in-class或者best-in-class产品对于病人都是刚需，商业化是水到渠成的。丙肝就是一个很好的例子：在吉利德革命性的药品出来后，第一年的销售额能达到百亿美元，甚至都不需要太多商业化推广就迅速占据了市场，而干扰素等传统治疗药物毫无抵抗之力。另外，产品本身也决定了商业模式的很多方面。药品是被高度监管的特殊商品，这决定了它不能做太多不规范的推广，而其定价也很大程度上被产品本身所决定。并且药品需要不断的创新来满足市场需求，促进其商业化。杨博士认为，专业化不仅仅体现在产品上，商业化过程也需要专业化。未来中国创新药的商业化推广模式也会改变，即同样会朝着专业化学术推广的方向发展，对医生的教育培训主要是宣传产品的优势、差异化等等。肿瘤等领域的创新药面市后，甚至会有医生或者患者主动购买，而不是像仿制药一样需要庞大的销售队伍或低价推广。另外，具体的推广过程也需要抛弃传统的模式，引入互联网、APP等方式以增强药品的可及性，而进入医保支付目录同样是一个重要的方式。关于国内的biotech与Pharma之争，杨博士认为相互融合的趋势已经显现，并不存在谁胜谁负的问题。新生的创新药企业以biotech为主，其优势在于创新、效率与冒险精神，而传统药企以化学仿制药为主，Big Pharma的优势在于其资源、销售网络等。现在的中国处于一个在整体转型过程中融合的阶段。一方面，包括亚盛医药在内的第一批biotech企业已经有产品上市或准备上市，慢慢的也变成了头部企业，如果坚持创新与国际化，甚至能够在全球占据一席之地；另一方面，相当一部分传统仿制药企也在加速布局创新药。刚开始，它们通过布局一些低风险的靶点快速整合至创新药领域，但已经足以超越部分传统药企。总之，创新药企与仿制药企业均处于向对方靠拢的过程中，未来的界限将更加模糊。从研究领域上讲，专注于生物药大分子与化学药小分子的企业界限也愈发模糊。许多传统的化学仿制药企业积极进入抗体、疫苗、ADC等生物药领域，并取得了相当大的成就。并且，随着细胞治疗、基因治疗、双抗等新的技术不断涌现，传统biotech与pharma的技术界限本身被打破，差别也越来越小。另外，公司之间的融合也在加速。传统Big Pharma企业会倾向于收购biotech企业的产品或技术，而biotech创新药企也会主动寻求与龙头企业的合作，包括产品的共同开发、合作推广等。而国内企业与海外龙头间的融合也是大势所趋——国内企业走出去，成长成为跨国企业，而海外龙头们也进入中国，寻求与国内企业的合作以占领市场。未来的跨国企业最重要的不是注册地或总部在哪里，而是产品、市场在哪里。美国的医药产业是全球公认的领头羊，其强劲的实力不仅仅体现在辉瑞、强生、罗氏等大型跨国龙头，更有一大批研发创新型biotech企业不断地为行业提供新的技术与产品。我国正处于仿制药向创新药的转型期，恒瑞、石药等一批传统仿制药龙头正逐渐转型成功，但是类似美国的真正具有全球领先技术的研发型企业却并不常见，亚盛医药无疑是其中的一家。在2个多小时的访谈过程中，杨大俊博士向我们展示了如何在中国打造一家以独特技术为特色的国际化biotech，我们认为其经验也值得全行业学习与推广。祝亚盛医药在成长为Pharma的征途中一帆风顺，也希望中国出现更多像杨博士与亚盛医药的科学家与企业，带领我国的生物医药行业冲击国际化领先水平。
