TIR——评估糖尿病管理的新兴指标 / 四六文摘

陈力

华领医药技术（上海）有限公司首席科学官

技术改变未来，在日新月异的糖尿病管理领域，一股“后浪”正汹涌而至。近年来持续葡萄糖监测(Continuous Glucose Monitoring, CGM）技术不断革新，评价血糖控制及糖尿病综合管理的新指标——血糖在目标范围内时间（TIR）也随之兴起，受到2020版美国糖尿病协会（ADA）指南的关注。本文将客观阐释TIR与HbA_1c的相关性，及其对糖尿病管理的临床意义。

一、TIR的概述

TIR (time in range) 的定义可分为狭义与广义。通常所说的TIR即狭义，是指24 h内血糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L）的时间（min）或所占百分比（%）。而广义的TIR可指血糖处于不同范围内的时间或百分比，随着低血糖和高血糖分级的细化，根据不同的目标范围分别进行定量。

随着近年来CGM技术的发展，填补了HbA_1c及传统自我血糖监测（SMBG）的监测盲区；在CGM提供的众多数据信息中，TIR简单而直观，越来越多的临床研究将TIR纳入血糖管理评估指标中。TIR的兴起既反映CGM应用越来越普遍，也体现了最新糖尿病管理理念更重视维持整体血糖稳态。

二、TIR与HbA_1c密切相关，在糖尿病管理中互为补充

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TIR与HbA_1c呈线性负相关

TIR作为新兴指标，与长期血糖评估“金标准”HbA_1c的相关性如何？一篇纳入18项研究的系统性综述显示，TIR与HbA_1c之间呈线性负相关^[1]。根据TIR可粗略估计HbA_1c水平，例如TIR为60%、70% 相当于HbA_1c分别为7.5%、6.7%。TIR每变化10%相应的HbA_1c变化约0.8%（8.7 mmol/mol），不同TIR相对应的HbA_1c水平如表1所示^[2]。

表1. TIR与HbA_1c的对应关系

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HbA_1c存在局限性，TIR可更好弥补

HbA_1c作为评估2-3月内整体血糖水平的金指标，在血糖检测中无疑具有重要地位，但也存在一定局限性：如HbA_1c不能反映日内、日间和一段时间内的血糖变化（如低血糖、高血糖、血糖波动等），同时，一些降糖药物如磺脲类药物和胰岛素可能会导致低血糖，从而对生活质量和患者自我报告结局产生负面影响；此外HbA_1c检测的结果受多种因素影响，甚至同一HbA_1c数值下，不同患者个体间血糖波动仍可能存在较大差异。

因此，仅凭HbA_1c这一指标不足以满足血糖管理的全部需求。相比之下，TIR更能及时反映血糖水平的变化，而且简单、直观，不仅有利于医师制定和及时调整治疗决策，对患者而言也更易于理解和接受。

三、TIR的临床意义：与糖尿病并发症密切相关，具有临床及科研价值

近年来，越来越多研究证实，TIR不仅是血糖控制评估指标，而且与糖尿病各种慢性并发症广泛相关，临床实用性强。

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TIR与糖尿病微血管并发症

研究发现，TIR与糖尿病微血管并发症风险显著相关，包括糖尿病视网膜病变（DR）和白蛋白尿等。

2018年，上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授团队首次在大样本（n=3262）T2DM患者中探讨了通过CGM测定的TIR与DR的相关性^[3]。结果显示，TIR与T2DM患者DR风险显著相关。随着TIR四分位数的上升，不同程度DR的患病率均显著下降（所有P趋势<0.001，图1）。而且，TIR与DR严重程度呈显著负相关（r=-0.147，P<0.001），DR更严重的患者TIR更低、血糖波动参数更高。与最低四分位数相比，TIR位于最高四分位的患者DR风险降低了47%。多分类Logistic回归分析显示，TIR与DR的相关性独立于HbA_1c。该结果为T2DM患者中TIR与DR的相关性提供了新证据。

注：NPDR为非增殖性糖尿病性视网膜病变；VTDR为威胁视力的糖尿病性视网膜病变

图1. TIR与各严重程度DR之间均显著相关

随后，Beck等研究成果也为TIR与糖尿病微血管病变的相关性提供了证据。该研究纳入糖尿病控制和并发症试验（DCCT）中1440例糖尿病患者，通过SMBG获取患者的7点血糖数据以计算TIR，分析其与微血管并发症之间的关系^[4]。结果发现，TIR越小，DR和微量白蛋白尿发生率越高（图2）。TIR每降低10%，DR发生或进展的风险增加64%，微量白蛋白尿发生或进展的风险增加40%。

图2. TIR与糖尿病视网膜病变和微量白蛋白尿发生风险显著相关

2020年4月在线发表的一项韩国研究探索了基于CGM的TIR与T2DM患者（n=866）白蛋白尿之间的关系^[5]。结果显示，TIR≥70%的患者较TIR<70%者其白蛋白尿发生率更低（28.6% vs. 42.5%，P<0.001）。TIR每增加10%，白蛋白尿的风险可降低6%（P趋势=0.04）。以上结果均提示TIR与微血管并发症之间密切相关。

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TIR与糖尿病大血管并发症

除糖尿病微血管并发症外，也有研究证实TIR与糖尿病患者大血管病变相关。2019年贾伟平教授团队发表研究，分析2215例T2DM患者CGM中的TIR与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的关系，结果发现与CIMT正常者相比，CIMT异常者的TIR明显下降（P<0.001）。随着TIR增加，CIMT异常的患病率逐渐下降（图3）。TIR每增加10%，CIMT异常的风险可降低6.4%^[6]。该研究结果提示，TIR与糖尿病大血管并发症密切相关。

图3. TIR与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）显著相关

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TIR与糖尿病神经病变

关于TIR与糖尿病神经病变之间的关系，2020年发表的2项新研究填补了空白。我国学者Guo等人探讨了基于CGM的TIR与T2DM患者（n=349）心脏自主神经病变（CAN）之间的关系^[7]。结果显示，CAN越严重的患者TIR越小（P<0.001）；随着TIR四分位数增加，不同严重程度的CAN患病率逐渐下降（P<0.05）。TIR与CAN总体评分呈显著负相关（P<0.001），与心率变异性呈正相关（P<0.05）。Logistic回归分析发现，TIR与CAN之间的相关性独立于HbA_1c和其他血糖参数。这是首个探索TIR与CAN之间相关性的研究，证实在中国T2DM患者中TIR与CAN独立相关。

Mayeda等美国研究者探讨了TIR与糖尿病周围神经病变（DPN）之间的关系，共纳入105例T2DM患者，其中81例合并慢性肾脏病（CKD）^[8]。结果发现，在T2DM总体人群中，TIR每降低10%，密歇根神经病变筛查评分(MNSI)≥2（有2项及以上症状则定义为阳性）的风险增加25%（OR=1.25，95%CI：1.02~1.52）。在合并CKD的亚组人群中也得到了相似结果。而HbA_1c与DPN症状之间没有发现显著相关性。该研究提示，基于CGM的TIR对于评估糖尿病神经病变是个非常有价值的指标。

综合以上证据，TIR与糖尿病患者的微血管、大血管以及神经并发症均密切相关，无论对于临床评估血糖控制、患者预后还是作为临床试验终点，均是非常有价值的指标。

四、TIR在指南中的地位

基于CGM的广泛使用以及TIR相关临床证据的增加，2017年ATTD（Advanced Technologies & Treatments for Diabetes）学会发表的《CGM应用的国际专家共识》中首次对TIR作出了相关推荐。2019年《TIR国际共识》和2020年ADA指南更新，推荐TIR作为CGM临床应用的十个最主要参数指标之一（表2），并对不同人群的TIR靶目标作出了相应推荐（表3）；同时指出，TIR与微血管并发症风险相关，是临床试验可接受的终点，可用于血糖控制的评估（E）^[2,9]。

表2. 2020 ADA指南推荐的CGM临床应用主要测量参数

表3. 1型或2型糖尿病成人及老年人/高危人群血糖控制评估指标指导原则

注：TIR每增加5%，对1型或2型糖尿病患者的临床意义重大。*对于25岁的患者，如果A1C目标为7.5%，则将TIR目标设定为约60%。

五、TIR使用的局限与前景

作为一项新兴指标，TIR目前尚存在一定局限性：1）有关TIR与糖尿病慢性并发症的研究，数量较少，证据级别较低，无法对二者的因果关系提供更多信息；2）为获得准确的TIR数据，需佩戴CGM至少14天，成本较高。

然而，从血糖管理的长远趋势来看，CGM技术为个体化精准治疗提供了重要基础。尤其是对于无意识低血糖和夜间低血糖的患者，CGM技术更加适用。另外包括1型糖尿病患者、起始胰岛素治疗或胰岛素强化治疗或应用磺脲类药物容易发生低血糖的2型糖尿病患者、合并糖尿病肾病的患者均适合通过CGM技术进行药物调整，减少低血糖风险，减少血糖波动。

相信随着CGM研发与使用的推进，以及更多循证证据的积累，TIR未来有望成为血糖控制与管理的主要评估指标之一。

专家简介

陈力博士，华领医药技术（上海）有限公司董事长、首席执行官、创始人，首席科学官。陈力博士曾任罗氏研发中国有限公司首席科学官，拥有20多年新药研发创新及管理经验。陈力博士于2011年成立华领医药，以“患者为先、创新为本、良药为民”为宗旨，运用“中西合璧、联合创新”的新药研发运营模式和“高标准、高质量、创造高价值”的经营理念，在5年内华领医药的糖尿病全球原创新药HMS5552成功取得中美临床试验批件、完成四个临床I期和临床II期POC试验，并在2017年全球率先启动同类产品III期临床试验和药品上市计划，实现全球首创、中国首发。在此期间，成功完成2亿美元融资和中国新药创新公司建设。

陈力博士1992年毕业于爱荷华州立大学，获博士学位，同年加入罗氏美国研发中心。在罗氏陈博士从一名药物化学资深研究员成长为高通量技术部主任，2004年回中国建立罗氏中国研发中心，任首席科学官和董事。陈力博士是35件授权专利发明人和17件专利申请发明人，并发表60多篇科学论文。

参考文献

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1.Vigersky RA, et al. Diabetes Technol Ther. 2019 Feb;21(2):81-85.

2.Battelino T, et al. 2019 Aug;42(8):1593-1603.

3.Lu J, et al. Diabetes Care. 2018,41(11):2370-2376.

4.Beck RW, et al. Diabetes Care. 2019;42:400-405.

5.Yoo JH, et al. Diabetes Technol Ther. 2020 Apr 13. doi:10.1089/dia.2019.0499.

6.Lu J, et al. Diabetes Technol Ther. 2020 Feb;22(2):72-78.

7.Guo Q, et al. J Diabetes Res. 2020 Feb 6; 2020:5817074.

8.Mayeda L, et al. BMJ Open Diab Res Care. 2020;8:e000991.

9.ADA. Diabetes Care. 2020;43(suppl 1):s1-s212.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）