四种抗体阳性重症肌无力合并类风湿性关节炎的病例特征分析
重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是由自身抗体介导,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,从而导致骨骼肌收缩无力的自身免疫性疾病。80.0%的MG患者可检测到乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体,并且参与MG致病的自身抗体还包括肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase,MuSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)抗体、兰尼碱受体(ryanodine receptor,RyR)抗体、乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抗体、连接素(Titin)抗体和聚集蛋白(Agrin)抗体[1,2,3,4,5]。类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫性疾病[6]。
目前,AChR抗体、MuSK抗体、RyR抗体、AChE抗体同时阳性的MG较少见,同时合并RA的患者临床更是罕见。笔者报道1例本病的诊断学特征,以提高对MG和RA的认识。
对象与方法
一、研究对象
患者女性,21岁,由于双眼睑下垂伴周身乏力4年半,关节肿痛4年,加重1月,于2020年6月14日至河北省沧州中西医结合医院风湿免疫科就诊。患者于4年6个月前出现双上眼睑下垂、抬举费力,吞咽困难,饮水呛咳,双上臂抬举困难,行走困难,诊断为MG(Ⅱb型),给予溴吡斯的明片120 mg2次/d,上述症状缓解。
4年前患者出现双手掌指、双腕、双肘、双膝关节肿痛,双足跟疼痛,伴晨僵,类风湿因子(rheumatoid factor,RF)287 IU/ml,抗环瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide,CCP)抗体29.15 RU/ml,超敏C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)23.8 mg/L,红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)50 mm/h,诊断为RA,给予醋酸泼尼松片20 mg 1次/d、来氟米特片10 mg 2次/d、甲氨蝶呤片10 mg 1次/周、叶酸片10 mg 1次/周、硫酸羟氯喹片200 mg 2次/d,关节炎症状好转。1年半前停用溴吡斯的明片,醋酸泼尼松片缓慢减量至2.5 mg 1次/d,甲氨蝶呤片5 mg 1次/周,余药物同前。1年前再次出现左腕、左肘、左膝关节肿痛,查CRP 70.4 mg/L,ESR 30 mm/h,考虑RA复发,将醋酸泼尼松片加量至15 mg 1次/d,甲氨蝶呤片10 mg 1次/周,来氟米特片10 mg 2次/d,硫酸羟氯喹片200 mg 2次/d,关节炎症状好转。
3月前患者醋酸泼尼松片减量至每天早、晚各2.5 mg,余药物同前。1月前患者出现周身乏力明显,眼睑下垂,吞咽困难,偶有饮水呛咳,构音障碍,伴左膝关节肿痛。患者自发病以来,精神可、睡眠佳,不思饮食,大便5～7 d 1次,小便正常,体重无明显变化。既往史、个人史及家族史均无特殊。
入院后查体:体温36.1℃,脉搏80次/min,呼吸20次/min,血压110/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);左膝关节肿胀压痛,浮髌试验阳性;神志清楚,语言流利,双眼闭目有力,四肢肌力4级,肌张力正常,双侧巴宾斯基征及等位征阴性。本研究经医院伦理委员会批准通过,患者知情同意。
二、研究方法
1.实验室检查:
采集患者空腹静脉血检测乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)(迈克生物股份有限公司)、Torch(弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)(郑州安图生物工程有限公司)排除病毒感染;采用电化学发光免疫分析甲状腺功能(德国罗氏)排除甲状腺功能亢进症;采用免疫透射比浊法(德国德赛诊断系统有限公司)检测RF;免疫荧光法[欧蒙(杭州)医学实验诊断有限公司]检测抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、抗双链DNA(dsDNA);抗体免疫印迹法(德国欧蒙公司)检测可溶性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗体谱;外送静脉血至北京大学第一医院神经免疫室使用酶联免疫吸附法[AChR抗体(德国欧蒙公司);MuSK抗体(美国BIM公司);RyR抗体、AChE抗体(武汉华美公司)]检测MG相关抗体,以吸光度值表示其水平。
2.影像学检测:
采用64排CT(美国GE公司Lightspeed-VCT)行胸部CT检查了解有无胸腺瘤;超声(德国西门子s3000)检查关节滑膜及积液情况。
3.肌电图检测:
采用肌电诱发电位仪(丹麦维迪Keypoint)行低频或高频重复神经电刺激,检测神经肌肉传导,低频波幅衰减超过10%或高频波幅递增超过100%为异常。
4.治疗方法:
停用硫酸羟氯喹片后,患者自觉乏力感较前好转,加用溴吡斯的明片60 mg 1次/d(逐渐增加至60 mg 3次/d),醋酸泼尼松片15 mg 1次/d、环孢素软胶囊50 mg 2次/d,双氯芬酸钠肠溶片50 mg/晚,患者吞咽困难、周身乏力感缓解,左膝关节肿痛消失。
结 果
一、MG合并RA患者的实验室检查结果
血常规、尿常规、大便常规、生化常规、感染九项(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋体特异性抗体、HIV抗体)、甲功三项、凝血五项、ESR均在正常范围。RF 189 IU/ml(0～20 IU/ml),超敏CRP 19.3 mg/L(0～3 mg/L),抗CCP抗体28.34 RU/ml(0～5 RU/ml),ANA谱(ANA 1∶100,余抗体均阴性),免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、补体C3、补体C4、血管炎抗体谱均阴性。MG相关抗体吸光度测定值:AChR抗体1.928(正常值<0.625),AChE抗体1.077(正常值<0.352),RyR抗体1.162(正常值<0.382),MuSK抗体1.525(正常值<0.493),Titin抗体0.261(正常值<0.472)。
二、MG合并RA患者的影像学检查结果
患者胸部CT未见明显异常。左膝关节彩色多普勒超声:左侧膝关节髌上囊可见积液,深约0.8 cm,内透声差,可见絮状和点状高回声漂浮,滑膜毛糙增厚,可探及星点状血流信号。
三、MG合并RA患者的肌电图检查结果
低频刺激被检肌,波幅衰减超过10%,提示MG,见图1。
讨 论
该病发病率为(100～200)/100万人,受年龄和性别的影响,表现为双峰,女性通常在50岁以下受影响,而男性在50岁以后发病率略高于女性[8]。本研究患者女性,发病年龄为17岁,处于该病发病年龄范围内,根据美国重症肌无力协会(MGFA)的诊断标准为MGⅡb型[9]。
MG与RA均属于自身免疫性疾病,二者发病机制均与遗传、环境及免疫因素之间复杂的相关作用导致免疫系统失调和自身免疫耐受缺失有关。自身免疫性疾病重叠出现的原因考虑与自身反应性B和T细胞活化的免疫学因素、表观遗传因素以及遗传易感性有关[10]。人类白细胞抗原位点成为自身免疫性疾病发展的遗传学中易感基因[11]。B细胞活化因子(B-cell activating factor,BAFF)是肿瘤坏死因子超家族成员之一,在外周B细胞的分化、成熟、存活及免疫球蛋白类别转换过程中有重要调控作用。
研究发现,BAFF水平在AChR和MuSK抗体阳性的MG患者中增高[12,13],其中BAFF基因rs3759465和rsl6972197位点多态性可能与MG全身型受累及严重程度相关[14]。Cheema等[15]研究发现,RA、系统性红斑狼疮患者血清或滑液中BAFF水平升高,提示BAFF与MG和RA等自身免疫性疾病有关。受一种自身免疫性疾病影响的患者,发展成为第二个免疫性疾病重叠的风险较高。
MG患者患其他自身免疫性疾病的风险增加,患者第二种自身免疫性疾病的发病率在MG患者中为13.0%～22.0%,其中MG合并RA的比例为4.0%[10]。本例患者同时存在4种MG相关抗体阳性, RF、 抗CCP抗体亦为阳性,激素及免疫抑制剂治疗后,肌无力及关节炎症状均得以改善, 提示本例患者体内多个B细胞群体活化产生多种抗体, 其对应的抗体导致两种疾病的共存,进而表现重叠综合征的现象。
两种免疫性疾病均有其特异性抗体,近年来发现自身抗体在MG的发病机制中发挥重要作用,80.0%MG患者可检测到AChR抗体,20.0%MG患者AChR抗体为阴性,将其定义为血清阴性MG。MuSK抗体见于约40.0%～70.0%的AChR抗体阴性的全身型MG患者[16,17]。
因两种抗体介导的免疫机制不同,临床表现差异,其同时阳性出现概率极低。AChR抗体阳性MG通常以50岁为界限,分为早发型MG和晚发型MG两种亚型。AChR抗体阳性的MG 肢体无力较MuSK抗体阳性MG多见。MuSK抗体阳性MG多见于成年人,女性患者为主,临床上比其他MG亚型更严重,涉及面部、眼肌和上身肌肉,易出现呼吸肌无力、肌肉萎缩[17,18]。
Ohta等[19]曾报道1例两种抗体均阳性的MG患者,后发现该MuSK抗体为针对肌肉特异性酪氨酸激酶的抗体。国内外陆续有关于AChR抗体和MuSK抗体双阳性这一罕见情况的报道[20]。有研究者认为,双抗体阳性患者中 MuSK抗体的免疫反应过程与单个MuSK抗体阳性MG的免疫过程是一致的,独立于AChR抗体反应而存在[21],同时双抗体阳性MG患者多提示更广泛的肌群受累和更严重的临床症状。推测可能原因为:AChR抗体需要与补体结合,再结合抗原方能致病;而MuSK 抗体直接与抗原本身结合,不需要补体参与就能导致症状发生。
有研究发现,在双抗体阳性MG患者中,MuSK抗体滴度高于AChR抗体滴度,MuSK 抗体阳性患者其临床严重程度与抗体滴度呈正相关[22,23]。
RyR抗体最早被发现在合并胸腺瘤的MG患者中,且阳性率达70%[24],可能的致病机制为RyR抗体干扰RyR和血红细胞二氢蝶啶还原酶的相互作用,从而抑制RyR通道的开放和钙离子的释放。RyR抗体在MG中敏感度为55.0%,特异度为91.7%,晚发型MG中RyR抗体滴度略高于早发型MG[25]。AchE抗体在MG患者中的阳性率为39.9%,主要出现在眼肌型或轻型MG患者中,对溴吡斯的明治疗反应差[26]。
AChE抗体发病机制与AChR抗体不同,推测可能为:抗体与突触部位的AChE结合,造成AChE失活,阻碍AChE水解,AChE持续作用于突触后膜,使突触后膜处于去极化状态不能恢复,从而影响下一次的神经活动的传递。
MG患者根据抗体的存在、症状、发病年龄、胸腺病理进行分组,这些亚组反映了流行病学、疾病机制、严重程度和治疗反应的差异,在大多数有典型症状和抗体阳性的患者中,诊断较为明确,在抗体阴性患者中需依赖详细的临床和神经电生理检查。MG治疗目标是临床缓解或只有轻度症状,功能和生活质量接近正常。
治疗应强调个体化,以MG亚组为基础,包括使用AChE抑制剂、胸腺切除和免疫治疗,免疫球蛋白和血浆置换是快速作用的治疗方法,疾病恶化时使用。目前发现自体干细胞移植和利妥昔单抗对重症MG患者有效[27,28],但尚缺乏大样本数据支持。重症监护对于病情恶化与呼吸衰竭患者至关重要,尤其是老年患者发病率很高,应鼓励积极的体育锻炼。
本研究患者为青年女性,发病年龄17岁,典型表现为上睑提肌、吞咽肌、四肢肌肉受累,肌电图重复神经电刺激可见递减现象,MG相关抗体检测阳性,符合MG诊断。本例患者又表现对称性多关节肿痛,伴晨僵,RF、抗CCP抗体均阳性,炎症指标增高,彩色多普勒超声可见左膝关节滑膜炎,诊断RA明确。这与文献报道的在MG患者中,女性和早发MG更易合并第二种免疫性疾病相符[29]。
Eker等[30]报道53岁女性RA患者同时合并MuSK阳性MG,给予血浆置换及霉酚酸酯治疗后,病情得以改善。本研究患者体内存在AChR、MuSK等多种自身抗体,且对溴吡斯的明、激素及环孢素治疗有效,提示免疫抑制治疗对MG合并RA均有效。上述两种自身免疫性疾病重叠,多种自身抗体同时阳性,提示本例患者体内多个B细胞群体活化产生多种抗体,其对应的抗体导致两种疾病的共存,进而表现重叠综合征的现象,而这种重叠综合征的出现也将帮助其优化疾病的联合治疗。
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