自身炎症性疾病（三）
3，腺苷脱氨酶 2 缺乏症
影响腺苷脱氨酶2的基因的纯合或杂合改变，可以引起腺苷脱氨酶 2 缺乏症（Deficiency of adenosine deaminase 2 ，DADA2) 。
DADA2是在2014年，由两个独立的研究小组报告发现的新疾病。该病曾经被归入幼年结节性多动脉炎。现在DADA2被独立出来。
该病的临床表现变异较大。大约25%在1岁前被发现，77%在10岁前被发现。相当病人会在成年后被诊断出来。
DADA2有如下临床表现：
●血管炎——最典型的是儿童早期出现血管炎。主要是涉及中枢神经系统，导致反复发作的缺血性或出血性中风。血管炎也可能影响皮肤、周围神经、手指、肾脏、肠道，甚至睾丸，坏死病变类似结节性多动脉炎（PAN）。比如，许多病人有网状青斑。
●免疫缺陷——半数以上的DADA2患者表现出低水平的免疫球蛋白，包括IgM、IgA、IgG。很多病人被误诊为常见的普通变异型免疫缺陷病（CVID）。上、下呼吸道感染是DADA2患者免疫缺陷的最常见表现。但复发性皮肤疱疹（不常见于体液免疫缺陷）也经常出现；真菌和分枝杆菌等机会性病原体的感染也有报道。在一些病人中，反复感染是唯一的表现特征。免疫特征方面：通常显示循环记忆B细胞偏低，而T细胞缺陷较轻微。
●骨髓衰竭——患者可有：贫血、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。在某些情况下伴有类似Diamond-Blackfan的输血依赖性红细胞异常。少数表现为纯红细胞再生障碍性贫血。有血管炎表现的病人，其骨髓功能有一定保留。
●全身炎症——通常表现为间歇性发热、淋巴增生和炎症标志物升高，包括血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）。儿童可能会发育不良。发热、淋巴结病和肝脾肿大的表现类似于自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）或多中心Castleman病。
请注意，腺苷脱氨酶 2 缺乏症（DADA2）跟腺苷脱氨酶缺乏症（Adenosine deaminase deficiency，ADAD）是两个不同疾病。它们分别涉及到：
腺苷脱氨酶 2
腺苷脱氨酶 1
ADAD主要表现为严重的联合免疫缺陷。从命名即可知道，两者在病理生理学角度有一定相关性。
可通过检测血清或血浆中ADA2活性来诊断DADA2。即检验有或没有特异的ADA1抑制剂红-9-（2-羟基-3-壬基）腺嘌呤。DADA2患者无残留活性，而DADA2相关致病性杂合子在DADA2患者和健康对照组间表现出中间酶活性。该方法较为简易。但实际临床工作时难以实现，因为商业上不可行。所以，通常是基因检测来确诊。
值得注意的是，虽然DADA2并不常见，但与疾病相关的变异在普通人群中相对常见，约为0.5/1000。我们仍不清楚，为什么有些基因改变者没有发病。
DADA2用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利单抗）治疗。该治疗可以减少致命性的脑卒中出现。而抗白介素6治疗反而增加脑卒中风险。
肿瘤坏死因子抑制剂可以逆转某些患者的造血表现，但通常效果较差。而且这样的治疗让免疫缺陷问题复杂化。对于严重的造血异常，推荐骨髓移植，因为这样治疗是根治性的。
DADA2 的下肢网状青斑皮肤改变，参考 4
DADA2 的下肢网状青斑皮肤改变，参考 2
4，肿瘤坏死因子受体-1相关周期性综合征
肿瘤坏死因子受体-1相关周期性综合征(tumor necrosis factorreceptor-1 associated periodic syndrome, TRAPS)在过去称为家族性爱尔兰热。
多数患者在10岁前发病，但的确约10%的患者在30岁之后才发病。TRAPS的特征是不存在感染的情况下，数月或数年间反复发热。
发热通常每5-6周发作1次，但无严格周期性。通常没有明显的诱发因素，但有些患者因躯体和情绪应激而诱发。发热及相关症状一般至少持续5日，经常持续2周以上。体温通常＞38℃。
除发热外，它的其他临床表现有：
●肌痛和肢体疼痛，有时为游走性疼痛(59%-85%)
●腹部症状(36%-74%)，包括疼痛和呕吐(18%)
●皮疹(55%-63%)，单发或多发性红斑；可逐渐向肢端蔓延
●淋巴结肿大(25%)
●头痛(20%-25%)
●胸痛(14%-25%)
●结膜炎(18%-22%)
●眶周水肿(9%-20%)
●咽炎，伴或不伴口疮(9%-18%)
●单关节炎(13%)
●肝肿大和/或脾肿大(5%-10%)
还可见到复发性心包炎。长期并发症有淀粉样变性；主要累及肾脏，但也可累及肝、甲状腺及其他器官。突变累及半胱氨酸残基(如，C33Y)的患者有淀粉样变性倾向。
实验室检查显示炎症标志物升高，包括红细胞沉降率( ESR)、C反应蛋白(CRP)。这些标志物在发作期间尤其高，但在无症状期间也常处于轻度升高的水平。类风湿因子、抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)等自身抗体通常阴性或为低滴度阳性。
基因检测是主要的确诊手段。需要注意跟家族性地中海热鉴别，在过去曾经把这两个疾病混淆。所以，注意需要选择恰当的检测对象。
TRAPS患者出现典型发作时口服糖皮质激素，常用泼尼松/泼尼松龙。具体方案：发作时开始予以初始剂量1mg/kg，之后逐渐减量，7-10后停药。
对于频繁发作，或者重度复发病人，特别是有与淀粉样变性高风险相关的TNFR1突变患者，首选白介素-1拮抗剂治疗；次选依那西普治疗。
TRAPS 病人的皮疹，参考 2
TRAPS 的眼眶水肿，参考 2
（未完待续）
参考资料：
1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第11版）
2，《Primary Immunodeficiency Diseases - Definition, Diagnosis, and Management》（第2版）
3，Uptodate临床顾问
4，《Dermatology》（第4版），Jean L. Bolognia