【综述】泌乳素瘤：诊断和药物治疗

引言泌乳素瘤是来源于腺垂体内泌乳素细胞的分泌泌乳素的良性肿瘤，是最常见的功能性垂体腺瘤，占所有垂体瘤的40%。泌乳素瘤在女性和男性中均可见，根据初次出现时的大小可细分为泌乳素微腺瘤(<10mm)和泌乳素大腺瘤(≧10mm)。泌乳素微腺瘤更常见，很少增加为大腺瘤。最大直径大于40mm的泌乳素巨腺瘤并不常见。催乳素是一种含有199个氨基酸的蛋白质，属于细胞因子1类受体蛋白质超家族，与胎盘泌乳素（placental lactogen）和生长激素具有较高的结构同源性。泌乳素由垂体前叶的泌乳素细胞产生和释放，并由下丘脑弓状核内的多巴胺神经元分泌的多巴胺tonically抑制，通过下丘脑-垂体门静脉系统到达垂体前叶附着于泌乳素多巴胺受体。已知有五种多巴胺受体。这是7个跨膜结构域G蛋白偶联受体多巴胺D2和D4受体是两个D2样受体，位于垂体中的正常泌乳素细胞的和泌乳素腺瘤细胞的细胞膜上。多巴胺D2受体的激活，抑制泌乳素细胞中的泌乳素的产生和分泌，并参与调节和减少泌乳素细胞的增殖。人类泌乳素的放射免疫测定法是在20世纪70年代发展起来的，它使人们认识到高泌乳素血症是当时被称为“闭经-溢乳综合征”的原因。泌乳素瘤患者通常表现出高泌乳素血症所致的症状，如女性溢乳、闭经或卵巢功能障碍，男性勃起功能障碍和/或性欲下降。此外，侵袭性大腺瘤患者，尤其是男性，常伴有视交叉和海绵窦等周围组织占位效应相关症状，导致视力障碍或眼肌麻痹。男性泌乳素瘤常超出鞍区边界延伸至鞍上区，压迫视交叉或下丘脑，鞍旁侵袭海绵窦，少见颞叶移位，鞍下累及蝶窦，很少侵袭鼻腔。流行病学在不同的国家，报告的有症状的泌乳素瘤的患病率为每10万人中25至63例。年发病率估计为新病例2-5例/10万，大多数病例(80%-90%)为女性。亚临床泌乳素瘤多为小的微腺瘤，多见于尸检垂体，在大量尸检病例中约占4%。女性泌乳素腺瘤通常在25岁至40岁之间得到诊断，大多数(90%)为微腺瘤，而男性泌乳素腺瘤的特征性识别是在40-45岁之后，80%的患者为大腺瘤。有趣的是，在女孩和绝经后妇女中，泌乳素瘤很少见，但当它们出现时，超过50%的年轻和老年女性患者患有泌乳素大腺瘤。

图1钆剂给药后T1-加权MRI成像(冠状位）:(A) 26岁女性，伴闭经、溢乳和左侧鞍旁泌乳素微腺瘤(白色箭头)。(B) 21岁男性，生长迟滞，男性乳房发育，大的泌乳素大腺瘤伴鞍上伸展和部分双侧偏盲。(C) 26岁男性，性功能障碍，大的泌乳素大腺瘤侵及左侧鞍旁。(D) 55岁男性，巨大泌乳素瘤，脑脊液漏，右眼视野损害。(E) 39岁男性，伴有头痛和侵袭性囊性泌乳素大腺瘤。临床表现女性催乳素瘤的典型表现为溢乳、闭经或月经少发和无排卵，由于这些肿瘤大多数是鞍内小的非侵袭性腺瘤，肿块效应如视力损害或垂体功能低下是不常见的。女性可能会抱怨雌激素不足，不仅包括性欲下降，阴道干燥，情绪变化，还包括痤疮和多毛症。在50% - 75%的女性泌乳素瘤患者中表现出溢乳，可为单侧或双侧，自发或显性，呈透明、白色或黄色。男性通常有性腺功能减退的特征，包括性欲减退、勃起功能障碍、精子质量差的少精症、长期存在性腺功能减退后的男性乳房发育症和虚弱，但症状可能很微妙，需要多年才能发现。此外，当描述大型侵袭性大腺瘤时，常见的主诉是肿块占位效应，如头痛和视野损害(典型的是完全双侧偏盲，但经常是单侧和部分象限缺陷)。男性的溢乳不常见，但很少见血清泌乳素非常高。男性和女性的骨密度受损和脊柱骨质疏松是长期未治疗的高泌乳素血症导致性腺功能减退的常见后果，与骨质疏松性椎体骨折的患病率增加有关。在儿童和青少年，高泌乳素血症可表现为原发性闭经和性发育迟缓。男性，主要是年龄在65 - 70岁以上的，可能会因非相关原因，如头部脑震荡或车祸接受头部成像而被诊断。老年男性高泌乳素血症的诊断可能会延迟，因为他们通常无症状，或者老年患者的勃起功能障碍和性欲下降等症状通常被忽视或未被调查。患有非常大(巨大)侵袭性分泌泌乳素腺瘤的男性很少出现泌乳素瘤的不寻常症状，如奇怪行为、情绪障碍、自发性脑脊液(CSF)鼻漏、脑积水、颞叶癫痫和痴呆。诊断女性有闭经、不孕症和/或溢乳症，男性有性腺功能减退、性功能障碍和/头部成像显示鞍区肿块，应推荐进行泌乳素测量。重要的是要排除女性怀孕，使用令人不适的药物，和清晨泌乳素测量。空腹晨泌乳素应在睡眠醒来后2-3小时后测量，因为睡眠期间泌乳素浓度略有增加。应避免不必要的静脉穿刺压力，以确保准确的测量，因为情绪压力可能与水平的增加有关。男性血清泌乳素正常值上限为17-20ng/mL，绝经前女性为25-30ng/mL，绝经后女性为20ng/mL。如果泌乳素水平轻微升高，必须重复测量。在泌乳素瘤患者中，基线泌乳素水平通常与腺瘤体积相关，泌乳素微腺瘤的诊断水平通常在50 - 150ng/mL之间，泌乳素大腺瘤特征性的泌乳素释放水平超过200ng/mL，泌乳素巨腺瘤的诊断水平高过1000ng/mL。泌乳素水平超过200ng/mL几乎总是提示泌乳素瘤的诊断，并排除了大多数其他替代诊断(见高泌乳素血症的其他病因和表1)。表1高泌乳素血症鉴别诊断垂体腺瘤泌乳素瘤混合性生长激素-泌乳素协同分泌腺瘤无分泌垂体腺瘤（垂体柄效应）垂体柄疾病鞍区脑膜瘤颅咽管瘤Rathke 裂囊肿结节病组织细胞增生症垂体柄被破坏非垂体疾病慢性肾衰竭原发性甲状腺功能减退多囊卵巢疾病胸壁创伤恶性肿瘤（卵巢和肾脏肿瘤）异位泌乳素分泌泌乳素受体基因突变药物三环抗抑郁药精神安定药/抑制精神病药（吩噻嗪类、利培酮或丁酰苯）、阿片类口服避孕药胃复安异博定生理学情况妊娠哺乳应急睡眠

巨泌乳素，是一种含有抗催乳素IgG自身抗体(大催乳素)的大型泌乳素免疫复合物，大多数泌乳素商业试验可能错误地增加无症状受试者血清泌乳素的测定高泌乳素血症患者中10% - 25%可能存在巨泌乳素血症，因为巨泌乳素在生物学上是无活性的，但这些患者的特点是无症状。如果泌乳素在血清样品聚乙二醇(PEG)沉淀后正常化，则验证巨乳素。在双位点免疫放射测定中，当血清泌乳素水平饱和抗体高时，可能会观察到另一种测定的人为现象（assay artifact），即高剂量“钩状效应（hook effect）”。因此，低泌乳素水平可能是错误的测量患者患有的大的泌乳素腺瘤，并可能错过对泌乳素瘤的诊断。因此，当泌乳素值从肿瘤大小来看不像预期的那么高时，建议在血清样品稀释(1:100甚至1:1000)后再次测量泌乳素，以克服这种潜在的钩状效应测定的人为现象。 现代商业泌乳素测定法包括免疫化学发光法(ICMA)和免疫荧光法(IFMA)，通常避免了这一问题。在证实了高泌乳素血症后，应进行鞍区磁共振成像(MRI)以确定与泌乳素瘤兼容的垂体病变。如果泌乳素水平低于200ng/mL的患者出现微腺瘤，则诊断泌乳素微腺瘤是合理的。然而,当MRI对有这些泌乳素水平的患者确定大腺瘤时,在排除“钩状效应”的可能性后，应该认为是非泌乳素腺瘤垂体肿瘤引起的“垂体柄效应”(图2),因为泌乳素大腺瘤，通常与泌乳素高于以上这些水平有关。总之，通过多巴胺激动剂治疗而抑制泌乳素，而不导致肿瘤缩小，也可能提示垂体柄受压。在伴有继发性闭经年轻女性(年龄在21-30岁)的大的队列中，高泌乳素血症的患病率为14%，其中一半的女性被检测出泌乳素腺瘤。与通常患有泌乳素微腺瘤的年轻女性相比，绝经后女性常表现为巨大的侵袭性大腺瘤和肿瘤肿块占位效应，但多数情况下没有与高泌乳素血症相关的症状。大腺瘤且鞍上延伸影响视神经束的患者应转诊接受视野和神经眼科检查。在大多数高泌乳素血症患者中，促性腺激素和雌二醇或睾酮被抑制。此外，特别是当诊断大腺瘤时，也应排除垂体前叶功能障碍(中枢性甲状腺功能减退、低皮质醇水平和低生长激素)，如果有垂体前叶功能障碍，应予适当治疗。大多数男性(约80%)的泌乳素瘤具有泌乳素水平高和睾酮被抑制的大腺瘤。然而，但在这些促性腺激素正常的男性中，20%受影响的男性可能表现有正常的睾酮，当泌乳素被抑制到正常时，并不奇怪，睾酮水平典型地进一步上升到较高的浓度。在男性泌乳素大腺瘤中，贫血是常见的表现。它与性腺功能减退有关，并在治疗后PRL和睾酮正常化得到改善。睾酮刺激男性的红细胞生成，在性腺功能低下的男性中，睾酮的替代通常伴随着血红蛋白的升高。

图2高泌乳素血症和泌乳素瘤的诊断算法。NFPA，无功能垂体腺瘤;TFT，甲状腺功能测试;PCO,多囊卵巢。其他高泌乳素血症的病因高泌乳素血症的鉴别诊断包括其他几种生理和病理情况，包括妊娠、母乳喂养、应急、睡眠、慢性肾功能衰竭、原发性甲状腺功能减退和多囊卵巢疾病(表1)。25%的肢端肥大患者，泌乳素升高是由于混合生长激素-泌乳素协同分泌腺瘤。同时,压迫或损坏垂体柄(“垂体柄效应”)大的无功能垂体腺瘤、颅咽管瘤,鞍区脑膜瘤、Rathke裂囊肿、垂体柄肉芽肿性浸润（granulomatous infiltration of the stalk）或任何其他鞍旁肿块可能导致轻度至中度高泌乳素血症(2-3倍正常值上限[ULN])。非垂体恶性肿瘤异位分泌催乳素是非常罕见的。有报道泌乳素受体基因突变导致家族性高泌乳素血症。药物引起的高泌乳素血症是常见的，特点是与抗抑郁药、精神安定药/抗精神病药(吩噻嗪类、利培酮或丁苯酮类)、阿片类、口服避孕药、甲氧氯普胺和异搏定（antidepressants, neuroleptics/antipsychotic agents (phenothiazines, risperidone, or butyrophenones), opiates, oral contraceptives, metoclopramide,and verapamil.）有关。这些药物有多巴胺拮抗作用，导致高泌乳素血症，通常高达正常值上限（ULN）的5倍以上。药物治疗对几乎所有女性或男性泌乳素瘤患者，多巴胺激动剂药物治疗被认为是首选和“金标准”治疗。然而，对局限在鞍区的一部分泌乳素微腺瘤，垂体手术可能提供一个高的伴有长期缓解瘤的治愈机会。然而，多巴胺激动剂通过快速起效，抑制泌乳素的合成和释放，通过与多巴胺D2受体结合，也降低了泌乳素细胞的增殖。溴隐亭，一种与多巴胺D1和D2受体结合的激动剂麦角碱洐生物（an ergot derivative with agonist binding to dopamine D1 and D2 receptors），是在20世纪70年代初首次显示其疗效的多巴胺激动剂。溴隐亭（Bromocriptine,），起先名为Parlodel，1975年被批准用于治疗高泌乳素血症。对高泌乳素血症女性溴隐亭给药，可抑制高泌乳素水平，并能达到正常的性腺功能。即使在多年性腺功能减退后，月经和生育能力也恢复了。男性高泌乳素血症，性欲低下，阳痿也受益于溴隐亭与临床改善。在接下来的25年里，溴隐亭已经成为男女高泌乳素血症的标准治疗方法。溴隐汀的半衰期短，只有几小时，每天服用2 - 3次(片剂2.5mg)，每日剂量为2.5 - 15mg。溴隐亭使80% - 90%的泌乳素微腺瘤和70%的泌乳素巨腺瘤的血清泌乳素恢复正常，使大多数患者的肿瘤缩小，性腺功能正常。在大腺瘤患者中，在启动溴隐亭后几天内受损的视野得到改善。与溴隐亭有关的一个有争议的问题是，长期持续的药物治疗是否可能导致腺瘤组织内的纤维化，从而阻止或阻碍任何未来的手术干预。性腺功能低下的女性微泌乳素腺瘤和不想怀孕的且没有伤脑筋的溢乳症的，并不总是需要多巴胺激动剂治疗。她们可以服用口服避孕药，并继续进行泌乳素和肿瘤大小监测，因为肿瘤增大的风险很低，只有不到10%的泌乳素微腺瘤进展为泌乳素大腺瘤。诺果宁(Quinagolide；CV 205 502；Norprolac)是一种对多巴胺D2受体具有选择性亲和性的非麦角碱衍生物多巴胺激动剂，自2004年以来在欧洲被批准用于治疗高泌乳素血症和泌乳素瘤，但在美国没有被批准。诺果宁(片剂75微克)每日1次(日剂量75- 600微克)给药，泌乳素正常化率80%。对溴隐亭耐药或不耐药的患者可能对诺果宁有反应，不良反应较少。在过去的25年里，卡麦角林（cabergoline）于1996年获得FDA批准，成为世界上最流行和常用的多巴胺激动剂。卡麦角林是长效D2受体选择性激动剂麦角碱洐生物，每周给药1 - 2次。大多数泌乳素瘤患者每周服用0.5-2 mg (片剂0.5mg)可达到激素缓解和症状控制，但很少有一些患者，通常是对患有大的或巨大的泌乳素瘤的男性，需要高达7mg/周的剂量来使泌乳素正常化或抑制泌乳素。卡麦角林的起始口服剂量通常为0.25-0.5mg，每周给药1 - 2次，但对于患有大的泌乳素大腺瘤或发生视力损害的患者，剂量可能更高。每2-3个月逐步增加剂量，视泌乳素受抑制程度而定，直到水平恢复正常或达到稳定水平。泌乳素抑制率因人而异，一些患者的泌乳素在几周内恢复正常，而另一些患者需要数月或数年才能达到激素缓解。泌乳素恢复正常后，会伴有性腺功能恢复，肿瘤缩小，溢乳症消失，受影响的视觉功能改善。表2根据腺瘤大小，多巴胺激动剂对泌乳素抑制、腺瘤缩小、性腺功能恢复、视野改善的影响。

使用卡麦角林，泌乳素瘤有80% - 90%相对较高的缓解率。随着腺瘤体积的增大，泌乳素大腺瘤的泌乳素正常化率下降到70% - 80%，巨大(>40mm大小)肿瘤的泌乳素正常化率下降到60% - 68% (表2)。此外，卡麦角林对男性巨泌乳素瘤的缩小效果是显著的(图3)。在多达三分之一的患者中（in up to third of the cases）达到腺瘤完全消失。70% - 90%的男性视野得到改善，并可在治疗开始后几天内看到改善。对泌乳素微腺瘤女性的治疗通常持续2 - 4年，或直到成功怀孕，并尝试观察治疗停止后高泌乳素血症是否会重新出现。在许多情况下，大腺瘤男性患者需要超长期（long-life）服用多巴胺激动剂，虽然剂量很小，因为大多数尝试撤药都失败了。总的来说，在停用多巴胺激动剂时，只有约40%在MRI上未见泌乳素瘤腺瘤残余的(少数患者)将保持缓解。对于女性，绝经期是一个需要重新采取继续多巴胺激动剂治疗的合理时期（the menopause is a reasonable period to reaccess the need for continuing dopamine agonist therapy）。对于伴有无症状泌乳素微腺瘤的绝经期的女性，建议停止多巴胺激动剂治疗，而如果腺瘤没有缩小和/或高泌乳素血症持续，则应继续治疗泌乳素大腺瘤。总之，与生育年龄期间的治疗相比，绝经期期间使用较低的多巴胺激动剂剂量可以实现泌乳素控制。在最近的荟萃分析中总结了55篇文章，其中3564例泌乳素瘤患者接受多巴胺激动剂治疗，70%的参与者是女性，67%的参与者是大腺瘤，腺瘤中位直径27.6mm, 86%的肿瘤具有侵袭性。在平均治疗间隔24个月后，81%的患者出现多巴胺激动剂治疗下的泌乳素正常化。在亚组分析中，91%的泌乳素微腺瘤患者获得激素缓解，88%的患者接受卡麦角林治疗。这些比率在泌乳素大腺瘤患者(77%)和泌乳素巨腺瘤患者(41%)中较低。停用多巴胺激动剂后的长期疾病缓解率为34%，随访时间中位数为26个月。停用多巴胺激动剂后，泌乳素微腺瘤患者缓解率为36%，泌乳素巨腺瘤患者的缓解率为28%。卡麦角林停药后的长期缓解率随着多巴胺激动剂治疗时间的延长而增加，停药前肿瘤大小显著减小，卡麦角林停药前减低到最小剂量。总之，高泌乳素血症复发后重新开始的卡麦角林治疗与停药前的一样有效。泌乳素大腺瘤男性患者继续使用最小剂量的卡麦角林，这将控制泌乳素和肿瘤体积。对于长期随访接受卡麦角林治疗的泌乳素大腺瘤患者，只要泌乳素达到并保持正常水平，MRI随访通常是不必要的，因为泌乳素瘤不可能在没有催乳素水平平行升高的情况下增大。泌乳素恢复正常后，有20% - 30%的男性患者，睾酮水平不能恢复正常，可能需要睾酮替代。影响性腺功能减退持续的因素包括基线肿瘤大小、泌乳素和睾酮水平。如果在持续正常泌乳素血症3-6个月内未能达到正常的性腺激素水平，主要是如果性腺功能减退症持续，睾酮替代疗法是有指证的。睾酮替代的一个潜在风险是睾酮芳构化成雌激素（testosterone aromatization into estrogen），导致泌乳素细胞增殖和增生，罕见地会引起男性对多巴胺激动剂的抵抗耐药。如果对多巴胺激动剂治疗有抵抗耐药的女性想要生育，那么可以诱导排卵，不需要抑制泌乳素就可以怀孕。

图3. 37岁的男性泌乳素大腺瘤，表现为头痛、虚弱和性腺功能减退。泌乳素4228ng/mL(正常，17ng/mL)，睾酮未检出，血红蛋白低(12.3mg%)。MRI表现为大的、侵袭性大腺瘤。卡麦角林治疗2个月后(1mg/周)，泌乳素恢复正常，腺瘤明显缩小。经过3年的持续治疗，肿瘤缩小和泌乳素抑制持续存在，但睾酮没有恢复，需要激素替代。耐药的泌乳素瘤对多巴胺激动剂的耐药，定义为连续卡麦角林治疗(2mg(通常标记的最大周剂量)或3.5mg/周)不能使催乳素正常化，或卡麦角林的最大耐受剂量和/或腺瘤体积缩小不足(最大直径或体积缩小50%)，约10%的患者使用卡麦角林治疗。大多数抗性腺瘤表现出部分抗性，催乳素被抑制，但未恢复正常(催乳素最低水平>3  ULN)， 然而，对催乳素水平没有影响的完全抗性很少观察到。患者可能对卡麦角林反应缓慢，只要剂量增加导致更好的催乳素抑制，耐药性无法确定。大泌乳素瘤很少需要超过12个月的持续治疗才能达到泌乳素正常化。对卡麦角林的耐药性可能发生在侵袭性大腺瘤的男性中，但对微泌乳素瘤的耐药性在女性中也存在，尽管频率较低。卡麦角林通常比溴隐亭更有效，25，许多以前发现对溴隐亭没有反应的患者可以用卡麦角林成功治疗。很少情况下，卡麦角林对催乳素抑制或腺瘤萎缩的反应是选择性的即使在长期使用催乳素和控制肿瘤后，多巴胺激动剂治疗的继发性耐药性也很少遇到，这可能表明良性腺瘤不寻常地转变为转移性催乳素分泌癌导致多巴胺激动剂抗性的分子机制尚不清楚，但可能包括乳营养细胞受体的遗传变化和下游信号失常。其中包括乳营养细胞中D2多巴胺受体表达水平的降低，D2多巴胺受体长短异构体比例的改变，以及Gi/Go蛋白与腺苷酸环化酶结合的活性。失活多巴胺受体突变与多巴胺耐药催乳素瘤无关。多巴胺激动剂的副作用第一剂多巴胺激动剂后可能立即出现的副作用包括恶心和呕吐、头晕、体位性低血压和晕厥，以及头痛。可以通过低剂量开始治疗，在睡前服用药物，与食物一起服用，并逐渐增加剂量，来避免或减少这些症状。其他副作用包括冷感受（cold sensitivity）、血管痉挛和鼻塞。与溴隐亭相比，卡麦角林或诺果宁的副作用较少。虽然卡麦角林被证明是更安全的，卡麦角林和溴隐亭均有报道包括精神病加重在内的精神病学的副作用。症状包括情绪变化、错觉和幻听，停药后通常会消失。多巴胺激动剂治疗大的和侵袭性大腺瘤时，可以出现脑脊液鼻漏和垂体卒中，特别是在药物治疗的头几个月。据报道，经高剂量治疗后，麦角碱洐生的多巴胺激动剂可导致帕金森病患者的心脏瓣膜病。多巴胺激动剂相关的心脏瓣膜病的一种拟议机制是通过刺激5-羟色胺(5-HT)受体，导致成纤维细胞增生。患有泌乳素瘤的男性偶尔需要较高剂量的卡麦角林，这可能使他们暴露于损伤心脏瓣膜的风险中，并应考虑对这些男性进行超声心动图随访。然而，服用标准剂量卡麦角林(高达2mg/周)的患者不容易发生心脏瓣膜病。一项关于接受卡麦角林治疗的高泌乳素血症患者发生心脏瓣膜病的荟萃分析显示，与对照组相比，接受卡麦角林治疗的患者有更多的三尖瓣反流（tricuspid regurgitation）。然而，没有患者有与心脏瓣膜病相关的临床症状。多巴胺激动剂治疗的一个罕见并发症是冲动控制障碍，也被称为“高多巴-睾酮血症（dopa-testotoxicosis）”，包括病态行为，如性欲亢进，赌博和浪费金钱，强迫性购物，强迫性饮食，强迫性服药和冲动。在最近发表的一篇文章中，在有赌博、吸烟或饮酒史的男性患者中，高多巴-睾酮血症更为常见。未观察到与累积多巴胺激动剂剂量相关情况。多巴胺激动剂的奖赏通路刺激以及长时间性腺功能减退状态的快速恢复可能是这一罕见现象的原因。由于症状的高度私密性，这种情况可能被低估了。对发生性欲亢进或赌博和浪费金钱死亡男性，应考虑停止多巴胺激动剂治疗。儿童和青少年儿童和青少年垂体腺瘤和泌乳素瘤的患病率比成人的低得多。在年轻患者中，大多数(>50%的所有腺瘤)是泌乳素瘤，与成人一样。大多数患病的患者(75%)是女孩，许多患者患有大腺瘤。在一项由平均年龄为16岁的77例年轻患者(51例女性)组成的大型的法国队列研究中，最常见的症状是青春期疾病(49%)、视觉问题(24%)和生长迟缓(24%)。这些年轻患者中有14%发现有AIP或MEN1突变(分别有70%和74%的患者检测了这些突变)。大多数(74%)接受多巴胺激动剂治疗的患者，泌乳素水平恢复正常。因此，药物治疗是这一年轻人群的首选治疗，因为这些患者与泌乳素瘤成人患者一样对多巴胺激动剂治疗敏感。泌乳素巨腺瘤泌乳素巨腺瘤，测得最大直径超过40mm，仅占所有泌乳素腺瘤的2% - 3% (图1D)。它们被诊断时有非常高的泌乳素水平，主要是男性，报告的男女比例约为9:1。除了性腺功能减退和垂体功能减退症状，症状通常与肿块占位效应有关，包括头痛和视觉损害。报道的许多泌乳素巨腺瘤患者的庞大的鞍区外扩张，可能导致各种独特的神经病学表现，包括癫痫、痴呆或脑积水。这些进袭性肿瘤大多是良性的，60%到70%的患者对多巴胺激动剂治疗反应良好，泌乳素正常化，在40% - 67%的男性泌乳素巨腺瘤患者中，性腺激素水平恢复正常(表2)。巨腺瘤可通过联合大剂量多巴胺激动剂治疗、必要时的手术治疗和放射治疗获益。长期的(通常是终身的)药物治疗可以保持防止泌乳素的增加和肿瘤的再生长。囊性泌乳素瘤囊性泌乳素瘤是泌乳素瘤的一种亚型，影像学上腺瘤的囊性部分占主导地位(占>50%的体积)(图1E)。这些腺瘤被认为对用多巴胺激动剂体使积缩小有一定的抵抗性。然而，最近的报道显示多巴胺激动剂在治疗这些囊性肿瘤中的疗效，导致大多数接受药物治疗的患者囊性减少和泌乳素恢复正常，包括那些有大的鞍上病变和视交叉受压的患者。因此，对于这种独特类型的泌乳素腺瘤，使用多巴胺激动剂药物治疗应被考虑作为一线治疗选择。帕瑞肽帕瑞肽（parireotide）是一种新的生长抑素受体配体，与生长抑素受体5 (SSTR5)有更好的亲和力，已批准用于治疗肢端肥大症和库欣病。近年来，报道了几例帕瑞肽治疗多巴胺耐药性泌乳素瘤的成功的 病例，泌乳素恢复正常，肿瘤缩小。帕瑞肽的作用可能是由在肿瘤泌乳素细胞上的SSTR5表达介导的。然而，在泌乳素瘤中，SSTR5并不常见(<15%所研究的泌乳素瘤);因此，在大多数对多巴胺耐药的泌乳素瘤中，帕瑞肽是无效的。替莫唑胺患有进袭性泌乳素瘤和分泌泌乳素的垂体癌患者需进行垂体减瘤手术，并需要辅助药物治疗。替莫唑胺(Temozolomide)是一种口服烷基化药物，已被批准用于胶质母细胞瘤患者的治疗，被用于进袭性和恶性泌乳素瘤的超适应证化疗治疗，据报道疗效约为50%(见第9章)。结论在以闭经或月经稀发和溢乳为主诉的年轻女性中对泌乳素瘤作出诊断通常很简单。对男性，就较为困难，而且需要加以高度的怀疑（high index of suspicion）。有性腺功能减退症状的男性应转诊接受睾酮和泌乳素测量。然而，患有泌乳素瘤的男性，主要是年龄较大的男性，可能无症状或主诉轻微，多年未被发现，直到由于不相关的原因或在因贫血、男性乳房发育、骨质疏松或视觉退化的检查中通过脑部MRI检查得以确诊。对于约90%的诊断为泌乳素瘤的男性和女性患者，泌乳素微腺瘤、泌乳素大腺瘤，以及局限性和侵袭性腺瘤的患者，多巴胺激动剂的药物治疗是有效的。大多数接受治疗的患者，升高的泌乳素水平恢复正常，性腺功能恢复，如果受到侵袭性肿瘤损害，腺瘤显著缩小，视力改善。溴隐亭是过去使用的主要激动剂，而卡麦角林是目前大多数国家使用的多巴胺激动剂。卡麦角林比溴隐亭有几个优点。卡麦谷林长效治疗允许每周一次或两次给药，患者可以有更好的依从性，提高疗效，降低多巴胺耐药性的可能性，有更好的安全性。此外，卡麦角林在停药后有更好的机会获得长期缓解。病人没有达到激素和肿瘤控制或对多巴胺受体激动剂部分应答的患者适合经蝶肿瘤切除术和/或鞍区放射治疗。最近报道几例对多巴胺耐药的泌乳素瘤对生长抑素受体配体帕瑞肽有应答反应。替莫唑胺是对多巴胺耐药的进袭性（aggressive）泌乳素瘤和恶性分泌泌乳素的肿瘤的治疗选择。要点●在以闭经和溢乳为主诉的年轻女性中对泌乳素瘤作诊断通常很简单。●有高泌乳素血症的男性表现出性功能障碍，并常伴有侵袭性泌乳素大腺瘤，可能侵犯视神经束。●在泌乳素瘤女性和男性患者中，使用多巴胺激动剂的药物治疗是非常成功的，大多数患者在数周或数月内抑制泌乳素恢复正常，也达到肿瘤缩小和临床改善，如果视力受损则可恢复。●少数患者出现对多巴胺激动剂耐药，需要包括手术或放射治疗等非药物治疗。