四川大学华西医院泌尿外科团队研究提示，接受阿比特龙联合泼尼松治疗后耐药的mCRPC患者，如果AKR1C3表达阴性，可首先尝试将泼尼松更换为地塞米松治疗；如果AKR1C3表达阳性，则应换用其他治疗方案。
2020年2月13-15日，一年一度的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）如期在旧金山Moscone West会场召开，遗憾的是受新冠肺炎疫情影响，国内学者基本无缘参加此次会议，但是相信大家已经通过各种渠道了解了大会的相关学术进展。四川大学华西医院泌尿外科团队共有9篇壁报被大会采纳参与交流，其中5篇是前列腺癌方向：研究涉及晚期前列腺癌精准治疗分子标志的选择、前列腺导管内癌的基因组学研究等。今明两天我们会就其中两篇壁报内容进行解读，与大家共同学习。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的终末期，患者的疾病进展迅速且生存时间短，未接受生存获益治疗的mCRPC患者的中位总生存期（OS）仅12.3个月[1]。随着新型内分泌药物的出现，mCRPC的治疗现状得到了一定的改善。国内外指南共识已经将阿比特龙联合泼尼松作为mCRPC的一线治疗方案。研究表明，当mCRPC患者使用阿比特龙联合泼尼松治疗发生耐药后， 将泼尼松更换为地塞米松，患者前列腺特异性抗原（PSA）缓解率将近40%[2]。这说明更换皮质类固醇激素可以逆转部分患者的阿比特龙耐药情况，进而延长阿比特龙的有效使用时间。有研究显示激素更换治疗方案有效，可能是耐药继发于泼尼松激活的AR体细胞点突变，将泼尼松更换为地塞米松后，便抑制了AR信号的重新激活[3]。然而，目前仍不确定哪类患者可以从这种激素更换治疗中获益。醇醛酮还原酶家族1成员C3（aldo-keto reductase family 1, member C3，AKR1C3）是催化雄烯二酮转化为睾酮的关键酶之一，也是通过旁路途径生成双氢睾酮的关键酶。既往研究中已发现其与阿比特龙耐药的发生息息相关，AKR1C3通过增加内分泌雄激素的合成和增强雄激素信号传导来抵抗阿比特龙，其过度表达诱导了阿比特龙的耐药性[4]。我们团队将目光聚焦于AKR1C3，旨在通过检测AKR1C3的表达来预测接受阿比特龙治疗耐药的mCRPC患者进行激素更换治疗的效果。本研究纳入了四川大学华西医院2016年至2018年之间接受阿比特龙加泼尼松治疗耐药后且接受由泼尼松换为地塞米松的43例mCRPC患者。用免疫组织化学染色的方式检测其在mCRPC时从原发前列腺病变的再次活检组织中检测AKR1C3的表达。搜集患者临床数据进行分析，主要观察终点为无生化复发生存时间（bPFS），次要终点为PSA下降30%的比例和OS。
图1：AKR1C3阳性与阴性患者bPFS及OS的对比
从研究结果来看，在阿比特龙联合泼尼松治疗耐药后，mCRPC患者可以通过检测其re-Bx（二次活检）组织中AKR1C3的表达来预测激素更换治疗方案的效果，这有助于为mCRPC患者制定最佳的个性化治疗决策，并且有助于医生预测皮质类固醇激素转换治疗的有效性。在国内对于CRPC患者，目前我们能够获得的治疗方案是阿比特龙和多西他赛。从患者获得临床疗效的可能性来讲，首选阿比特龙联合泼尼松，可能是一个更好的选择。我们都知道阿比特龙的PSA缓解率是在60%左右，经过10-12个月的治疗，部分患者的PSA会出现再进展，这时我们可能就需要调整治疗方案。有部分患者把泼尼松更换成地塞米松以后，会出现对阿比特龙治疗维持时间的延长。这可能是因为地塞米松是比泼尼松更强的类固醇激素，对阿比特龙耐药的情况会有一些逆转。我们中心对接受阿比特龙治疗的部分患者也进行了激素更换，发现PSA缓解率大约为40%，也就是说有40%左右的患者更换地塞米松后，能够在一定时间内维持阿比特龙有效性，这和国外的两项回归性研究的结果也比较接近。通过数据我们只是观察到了临床现象，但我们更关心哪些患者可能从更换激素的治疗中获益，从而避免因为更换激素治疗而耽误部分患者的后续治疗。我们需要寻找一些预测指标来指导我们进行更换激素的治疗方案的实施。我们发现了AKR1C3，这个酶通过旁路途径活化雄激素信号通路，从而影响患者接受阿比特龙治疗的疗效。我们的研究发现接受阿比特龙治疗的患者在AKR1C3阳性表达的情况下，激素替换治疗的有效率是明显会低于AKR1C3阴性表达的患者。这里的AKR1C3表达是通过免疫组织化检测CRPC患者的原发病灶，或者是转移病灶实现的。这个结果提示我们可以通过二次穿刺获得肿瘤标本，然后进行AKR1C3的检测，如果是阳性，那么出现了阿比特龙耐药后，我们就不应该进行地塞米松的更换治疗，而应该换用其他治疗方案，比如多西他赛，甚至是恩扎卢胺；如果AKR1C3表达阴性，那首先可以尝试更换地塞米松治疗。这个研究的临床指导意义在于：目前CRPC多种治疗方法都有它的局限性，如何做好药物的序贯治疗或者延长病人对某一种药物的有效时间，最终延长患者CRPC阶段的生存时间，甚至延长患者在激素敏感性前列腺癌（HSPC）阶段药物治疗的有效时间，从而最终让患者有一个很好的总体生存，我想这个对于临床医生来说是非常重要的一件事情。我们团队会进一步的研究为什么AKR1C3的这个阳性表达会影响病人进行激素更换的疗效，它的分子机制到底是什么。
曾浩教授
曾浩，教授、博士研究生导师，四川大学华西医院泌尿外科。中华医学会泌尿分会青年委员会委员、中华医学会泌尿分会青年委员会肿瘤学组组长、中华医学会泌尿分会国际交流委员会委员、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长、中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会青年委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员、CSCO尿路上皮癌专家委员会委员、2019版中华医学会泌尿外科学分会（CUA）前列腺癌指南编写组编委、四川省泌尿外科专委会常务委员、四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长、四川省泌尿外科专委会青年委员会副主任委员、四川省肿瘤（精准治疗）学会常务理事、四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会副主任委员、四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长、四川省抗癌协会肿瘤科普专委会候任主任委员、四川省医学会医疗事故技术鉴定专家库鉴定专家、成都医学会泌尿专科分会委员、成都医学会泌尿专科分会晚期前列腺癌学组组长、成都医学会泌尿专科分会晚期肾癌学组委员、《中华泌尿外科杂志》通讯编委。
参考文献
[1]Scandinavian Journal of Urology, 2015; 49(6): 440-445
[2]Lorente D, Omlin A, Ferraldeschi R, et al. Tumour responses following a steroid switch from prednisone to dexamethasone in castration-resistant prostate cancer patients progressing on abiraterone. Br J Cancer. 2014;111(12):2248–2253. doi:10.1038/bjc.2014.531[3]Romero-Laorden N, Lozano R, Jayaram A, et al. Phase II pilot study of the prednisone to dexamethasone switch in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with limited progression on abiraterone plus prednisone (SWITCH study). Br J Cancer. 2018;119(9):1052–1059. doi:10.1038/s41416-018-0123-9[4]Liu C, Armstrong CM, Lou W, Lombard A, Evans CP, Gao AC. Inhibition of AKR1C3 Activation Overcomes Resistance to Abiraterone in Advanced Prostate Cancer. Mol Cancer Ther. 2017;16(1):35–44. doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0186
