全球首个PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌III期ORIENT-32研究登顶《柳叶刀...
2021年6月16日，国际顶级生物医学期刊The Lancet Oncology发表了复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉院士团队的最新成果“信迪利单抗联合贝伐珠单抗（达攸同）对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌的Ⅲ期研究（ORIENT-32）”，为不可切除或转移性肝癌一线治疗提供了新的方案。
肝癌仍是人类面临的最大挑战之一 。中国新发肝癌占全球55%，其中85%～90%为肝细胞癌（HCC）。过去的10多年，肝癌诊疗发展缓慢，既往只有小分子TKI为代表的靶向治疗，随着免疫时代的到来，HCC治疗进入了新的临床研究阶段。
【肿瘤资讯】特邀樊嘉院士进行专访，深度讲解我国HCC诊疗现状、临床研究进展，循证医学及规范化治疗。
中国科学院院士
复旦大学附属中山医院院长
享受国务院特殊津贴专家
上海市肝病研究所所长
上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
复旦中山肿瘤防治中心主任
中国医师协会外科医师分会会长
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
ORIENT-32研究结果阳性，为中国肝癌患者一线治疗增添利器
樊嘉院士： ORIENT-32研究是在中国人群中进行的PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌的随机、开放性、对照的Ⅱ/Ⅲ期研究，其中Ⅲ期部分共入组571例初治的不可切除或转移性HCC患者，随机接受PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗（达攸同）或索拉非尼单药治疗。入组人群中94.5%是HBV相关肝癌，65%以上的患者曾经接受过肝动脉栓塞化疗（TACE），更符合中国患者特征。PD-1抑制剂信迪利单抗联合方案组的各疗效终点显著优于索拉非尼，两组的中位总生存期（mOS）分别为未达到和10.4个月，死亡风险显著降低43%；中位无进展生存期（mPFS）分别是4.6个月和2.8个月，疾病进展风险显著降低44%。ORIENT-32研究是全球首个获得阳性结果的PD-1抑制剂联合疗法一线治疗不可切除或转移性肝癌的Ⅲ期临床研究，也是第一个在全中国人群中进行的Ⅲ期临床研究，对中国肝癌患者的临床实践更具参考价值。
加强HCC规范治疗，通过优化治疗策略，助力患者实现长期生存
樊嘉院士：HCC发病率在我国恶性肿瘤中位居第4位，死亡率居第2位，5年生存率只有14%。目前，手术是肝癌根治性治疗的最主要手段，但是绝大多数患者在发现时已属中晚期，失去了手术治疗的机会。同时术后5年内复发转移率高达60%到70%。提高患者总生存，是当今中国HCC治疗领域急需解决的问题，也是我们每个医者的初心。因此早诊早治、抗转移复发和规范化治疗是提高肝癌患者总体生存率的关键因素。
制定和修订指南对于推进肝癌防治体系建设、提高肝癌规范化诊疗水平具有重要意义。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南是全球肝癌临床治疗的金标准。考虑到中国HCC人群的特殊性，我们抗癌协会肝癌专家团队协助国家卫生健康委制订了《原发性肝癌诊疗规范》2017版和2019版，指南汇集最新循证医学证据，为HCC规范化诊疗提供科学指导。目前2021版指南正在修订中。同时《肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识》、《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》、《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》等多个系列专家共识的发布，为《原发性肝癌诊疗规范》的实施进行了很好的补充。
2007年索拉非尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期HCC一线治疗，而直到10年后的2018年，仑伐替尼才获批HCC的一线治疗适应证。然而这些多激酶抑制剂的生存获益有限，亟需新的治疗策略。
“以患者为中心”的医疗服务模式不断被深化落实，现已成为医疗行业不可逆转的趋势。免疫治疗的问世为HCC患者带来了新的希望，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法在HCC治疗中取得了突出进展。
基于Keynote-240研究，帕博利珠单抗单药获批用于晚期HCC二线治疗，单药治疗优于安慰剂；基于CheckMate-040研究，O（纳武利尤单抗）+Y（伊匹木单抗）双免疫联合治疗同样获批HCC二线治疗。再到最近大火的免疫联合抗血管生成治疗，无论是IMbrave150研究还是ORIENT-32研究，都显示免疫联合抗血管生成组合方案的成功。信迪利单抗联合贝伐珠单抗在571例中国人群中同样获得了喜人的阳性结果，为不可切除或转移性肝癌患者治疗带来了福音。
重视基础研究，进一步推动HCC领域研究进展
樊嘉院士：作为外科医生，我每年大约要完成手术500至600例、肝脏移植100多例，但是这并不能明显改变我国肝癌高发病率、高死亡率的现状。因此我们应当重视基础研究，探索HCC发生发展机制，为推动HCC领域研究进展，改变治疗现状奠定基础。长期以来，我们团队在积极开展临床研究的同时，一直在坚持做基础研究，并取得了一些成果。
我国HCC 85%以上都与乙肝相关，为此我们团队针对乙肝相关HCC进行了深入研究。借助大规模的蛋白质基因组平台，我们团队首次实现了对乙肝相关HCC的多组学、多层次、多维度的系统性分析，为更深入地探索肝癌发生发展机制及指导肝癌的个体化精准诊疗带来了新的希望。这一研究成果于2019年10月在国际顶级生物医学期刊Cell发表。
肝脏是最常见的癌转移靶器官，肝细胞和免疫细胞共同营造了“促转移微环境”。我们团队首次揭示了肝癌原发肿瘤和早期复发肿瘤的免疫微生态系统存在显著差异，从单细胞水平上揭示了早期复发性肝癌的免疫特征和肿瘤免疫逃逸机制，为进一步提升HCC免疫治疗疗效和寻找有效HCC复发转移防治新策略提供了更多理论依据和实验证据。2020年12月23日研究成果同样发表在Cell上。
在免疫治疗时代，期待这些基础研究成果能够转化为临床治疗手段，让更多患者从中受益。
多方合作，推动中国HCC防治事业发展
樊嘉院士： 《“健康中国2030”规划纲要》提出，要实现总体癌症5年生存率提高15%。为全面落实其中的癌症防治实施纲要，全面助力我国肝癌防治体系建设工作的开展，中国健康促进与教育协会发起了“2020肝癌防治体系建设项目”，从肝癌早诊早治、全程管理、多学科合作等多维度探讨中国特色的肝癌防治体系建设。
最后要强调的是，肝癌的防治需要多方合作，从政府、医务人员、预防人员到患者，都要对肝癌防治有充分的理解和认识，共同推动我国肝癌防治。相信在多方努力下，国内肝癌防治水平将不断提升，更多肝癌患者将实现长期生存。
排版编辑：tyxai3