1岁前使用抗生素 可能为以后哮喘发病埋下祸根
哮喘是发达国家儿童最常见的慢性疾病，但近20年来，在一些地区有下降的趋势。2020年11月，加拿大和美国学者发表在《Lancet Respir Med》的一项研究，求证了儿童哮喘发病率的下降是否得益于抗生素使用的减少。
婴儿期使用抗生素，与哮喘风险增加相关。在欧洲和北美的一些地区，儿童哮喘发病率在下降，除空气污染等环境问题的改善之外，还有可能与抗生素的规范、谨慎使用有关。
越来越多观察性和实验性研究的证据，将哮喘与早期肠道菌群失调联系在一起。抗生素可引起肠道菌群失调，是儿童哮喘的已知风险因素。许多药物管理部门已启动抗生素管理项目，以优化抗生素的使用。然而，抗生素管理工作与儿科哮喘发病率之间可能的相关性，尚未正式进行过研究。
发表在《Lancet Respir Med》的该研究中，研究者检验了如下假设：哮喘发病率降低与抗生素处方减少相关，并通过肠道菌群的变化来调节。
本研究包括基于人群的分析和前瞻性队列分析。
在人群水平，使用加拿大哥伦比亚省（人口470万）关于抗生素处方和哮喘诊断的年比率的管理数据，来评估抗生素处方（年龄＜1岁）和哮喘发病率（1～4岁）之间的相关性。
在个体水平上，对来自加拿大健康婴儿纵向发育（Canadian Healthy Infant Longitudinal Development，CHILD）前瞻性出生队列的2644名儿童，考察了全身性抗生素使用（年龄＜1岁）与哮喘诊断（5岁时）之间的相关性。
在同一队列中，通过检测917名儿童的可获得粪便样本（年龄≤1岁）中16S rRNA基因序列评估肠道菌群的组成与抗生素暴露和哮喘发病率之间的相关性和机制。
2000年～2014年，在人群水平上，儿童（1～4岁）哮喘发病率从27.3（26.8～28.3）例新确诊/1000名儿童降至20.2（19.5～20.8）/1000名儿童，绝对下降为7.1例新确诊/1000名儿童（相对下降26.0%）。
研究期间发病率的降低与婴儿期（年龄＜1岁）抗生素使用减少相关，从1253.8张处方（95% CI 1219.3～1288.9）/1000名婴儿降至489.1（467.6～511.2）/1000名婴儿（Spearman's r=0.81；p＜0.0001）。
抗生素处方每增加10%，哮喘发病率增加24%（调整发病率比1.24[95% CI 1.20～1.28]；p＜0.0001）。
在CHILD队列中，排除因呼吸道症状而接受抗生素的儿童后，儿童哮喘诊断与婴儿抗生素使用相关（调整比值比[aOR]2.15[95%CI 1.37～3.39]；p=0.0009），且具有显著的剂量反应关系；2182名未暴露于抗生素儿童中的114人（5.2%）、284名暴露于一个疗程抗生素中的23人（8.1%）、49名暴露于2个疗程抗生素中的5人（10.2%）以及34名暴露于≥3个疗程抗生素中的6人（aOR 1.44[1.16～1.79]；p=0.0008），在5岁之前患哮喘。
1岁时肠道菌群α-多样性增加（定义为Chao1指数中IQR增加[25%～75%]）与5岁时哮喘风险降低32%相关（IQR增加的aOR 0.68[0.46～0.99]；p=0.046）。
在一个结构方程模型中，研究者发现，1岁时的肠道菌群（以α-多样性、β-多样性以及因抗生素暴露而扩增子序列变异被修饰为特征）是1岁以前门诊抗生素暴露与5岁时哮喘诊断之间的重要调节因素（β=0.08；p=0.027）。
总之，结果表明，近年来观察到的儿科哮喘发病率降低，可能是婴儿期精简使用抗生素的意外获益，通过保护肠道菌群起作用。
考虑到不同研究设计的重复性价值，研究者在一个由儿童组成的前瞻性出生队列中，探讨了婴儿期抗生素暴露与群体水平儿童早期哮喘之间的相关性。研究者观察到，在1岁以内使用抗生素与5岁时哮喘诊断风险几乎翻倍相关。
研究者发现，在排除因呼吸道适应症而接受抗生素治疗的儿童或1岁以内诊断为喘息的儿童后，1岁以内门诊抗生素暴露与5岁时哮喘诊断之间的相关性依然存在。
尽管研究者明确承认研究报告有相关性，仍有必要进行进一步的机制研究和精心设计的试验，但综合考虑后，本研究基本上符合流行病学研究中调查因果关系的Bradford-Hill标准。
抗生素与哮喘相关性的机制，可能为肠道微生物群结构被破坏，包括免疫调节类细菌群的缺失。
该研究的实践意义在于：（1）避免由于不必要的抗生素治疗引起的肠道菌群失调，可能是降低哮喘相关发病率的有效途径；（2）近年来观察到的儿科哮喘发病率降低，可能是婴儿期精简使用抗生素的意外获益，其通过保护肠道菌群起作用。
总之，1岁以内使用抗生素，可能为以后哮喘发病埋下祸根，要尽量避免不必要的抗生素治疗。
（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
（专家点评：哮喘与Th1/Th2细胞功能失调密切相关。胃肠道正常菌群的生长和繁殖是调节Th1/Th2细胞功能平衡的重要因素，如果婴幼儿量使用抗生素，杀死了这些正常细菌或抑制它们的生长，将有可能增加孩子喘息发生的机会。因此，过多使用或滥用抗生素对儿童的免疫系统都不利。许多研究证实，新生儿期和婴儿期应用抗生素可导致肠道菌群的改变，增加哮喘的发病风险，新生儿接受抗生素治疗是早期喘息的独立危险因素。我国国内一些研究也表明婴儿期抗生素使用是增加5～7岁儿童哮喘发病的危险因素,婴儿期抗生素使用次数越多,哮喘发病风险越高。提示：1、婴儿应用抗生素需谨慎，要严格掌握适应症，病毒感染等非细菌感染引起的疾病，忌用抗生素。2、选择敏感的抗生素类型，坚持按疗程、足量应用。3、在长期服用抗生素时，应防止肠道正常菌群失调。）
参考资料：
Lancet Respir Med. 2020 Nov;8(11):1094-1105.
Decreasing antibiotic use, the gut microbiota, and asthma incidence in children: evidence from population-based and prospective cohort studies
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32220282/